[发明专利]吗啡调配物、包含所述吗啡调配物的试剂盒和其用途

说明书

相关申请案交叉参考

本申请案主张于2013年3月14日提出申请的美国申请案第61/785,218号的权益，其以全部内容以引用方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及医药调配物、包含所述医药调配物的试剂盒和其用途，且特定而言涉及吗啡调配物。

背景技术

吗啡是广泛用于治疗中度到重度疼痛的麻醉性疼痛缓解剂。通常认为吗啡作为激动剂主要作用于中枢神经系统的μ-类鸦片受体并且也作用于κ-和δ-类鸦片受体。通过作用于这些受体中的一者或一者以上，吗啡可因受体介导的对疼痛感觉的中枢作用而造成止痛和麻醉。除了止痛和麻醉以外，吗啡还可提供广泛多样的作用，包括情绪改变、欣快和/或放松感、烦躁不安、倦睡、胃肠活动减少、呼吸抑制、恶心、呕吐以及内分泌和自主神经系统改变。

已将吗啡用于多种临床适应症。所述适应症的一些实例包括治疗因(例如)癌症或术后手术所致的急性和慢性疼痛的止痛、手术期间的麻醉和减轻急性肺水肿期间的焦虑。已利用若干递送途径用于投与吗啡。这些途径包括经口、直肠、不经肠(可注射)和经颊投与。

发明内容

本文提供包含硫酸吗啡或其水合物的医药调配物(例如，可注射医药调配物)、其产生和使用方法以及包含所述调配物(例如，可注射吗啡调配物)的试剂盒。

在一个方面中，本文提供医药调配物，例如，可注射医药调配物，其包含：(a)吗啡或其盐或其水合物；(b)等渗剂；(c)具有抗氧化性质的缓冲剂；(d)螯合剂；(e)螯合剂的互补剂；和(f)水。

在所述调配物的一个实施例中，吗啡或其盐或其水合物选自无水吗啡、盐酸吗啡、硫酸吗啡、酒石酸吗啡、柠檬酸吗啡、乙酸吗啡、吗啡甲溴化物、氢溴酸吗啡、氢碘酸吗啡、乳酸吗啡和吗啡酒石酸氢盐。在另一实施例中，吗啡或其盐或其水合物选自硫酸吗啡五水合物或盐酸吗啡。

在另一实施例中，等渗剂选自氯化钠、氯化钙、氯化钾、碳酸氢钠、乳酸钠、林格氏溶液(Ringer’s solution)、右旋糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、甘油、葡聚糖、罗莫索R(Normosol R)、盐水、哈特曼氏溶液(Hartmann’s solution)和其混合物和组合。在另一实施例中，等渗剂为氯化钠。

在另一实施例中，缓冲剂为二羧酸或三羧酸。在另一实施例中，缓冲剂为柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、苯均三酸、丙烷-1,2,3-三甲酸、富马酸、草酸、马来酸、丙二酸、戊二酸、琥珀酸或酒石酸或其水合物。在另一实施例中，缓冲剂为柠檬酸。在另一实施例中，调配物进一步包含缓冲剂的共轭碱。在另一实施例中，缓冲剂的量使得吗啡对缓冲剂的摩尔比为约0.4到约1.3。在另一实施例中，缓冲剂的量使得吗啡对缓冲剂的摩尔比为约0.4到约0.8。在另一实施例中，缓冲剂形成包括无水柠檬酸和其水合物与无水柠檬酸钠和其水合物的缓冲液。在另一实施例中，缓冲剂的量足以为调配物提供约2.5到约6.5的pH。在另一实施例中，缓冲剂的量足以为调配物提供约4.5到约5.5的pH。在另一实施例中，缓冲剂的量足以为调配物提供约5的pH。

在另一实施例中，螯合剂选自依地酸(edetic acid)、乙二醇四乙酸、乙二胺、二乙三胺五乙酸、N-(羟乙基)乙二胺三乙酸、氨基三乙酸、2,3-二巯基-1-丙磺酸、二巯基琥珀酸、二巯基丙醇、1,2-双(邻-氨基苯氧基)乙烷-N,N,N',N'-四乙酸、其盐和水合物。在另一实施例中，螯合剂为依地酸。在另一实施例中，螯合剂的互补剂为钙盐。在另一实施例中，螯合剂的互补剂为氯化钙二水合物。

在另一实施例中，调配物提供约2mg/mL到约15mg/mL单位剂量的吗啡或其盐或其水合物。在另一实施例中，调配物提供约2mg/mL到约10mg/mL单位剂量的吗啡或其盐或其水合物。

在某些实施例中，本文所提供的调配物每mL包含(a)约2mg到约15mg硫酸吗啡五水合物；(b)等渗剂；(c)缓冲剂，其量提供约0.4到约1.3的硫酸吗啡对所述缓冲剂的摩尔比并且其量足以为所述调配物提供约5的pH；(d)螯合剂；(e)螯合剂的互补剂；和(f)水。

在一些实施例中，本文所提供的调配物在80℃下稳定至少14天。在一些实施例中，本文所提供的调配物在40℃/75%RH下稳定至少3个月。在一些实施例中，本文所提供的调配物在25℃/60%RH下稳定至少12个月。