[发明专利]一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物及其制备方法与在农业和医学上的应用。

背景技术

氮杂吲哚化合物具有不同于吲哚的物理化学性质，如1-位N的酸性（也为氢键供体）和3-位C的亲核性有所增强，以及4、5、6或7-位N原子成为氢键受体。更为重要的是，鉴于它与吲哚、嘌呤等在结构上的相似性，可作为这些类似化合物的生物电子等排体，应用于新药分子的设计与合成中。许多重要氮杂吲哚衍生物具有抑制多种蛋白酶的活性，在抗组胺和抗多巴胺等方面都体现了潜在的生物活性及药用价值（中国发明专利CN101440092A；Aude Echalier et al.Meriolins(3-(Pyrimidin-4-yl)-7-azaindoles):Synthesis,Kinase Inhibitory Activity,Cellular Effects,and Structure of a CDK2/Cyclin A/Meriolin Complex.J.Med.Chem,2008,51(4):737；Tao Wang et al.Inhibitors of Human Immunodeficiency Virus Type1(HIV-1)Attachment.5.An Evolution from Indole to Azaindoles Leading to the Discovery of1-(4-Benzoylpiperazin-1-yl)-2-(4,7-dimethoxy-1H-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione(BMS-488043),a Drug Candidate That Demonstrates Antiviral Activity in HIV-1-Infected Subjects.J.Med.Chem.2009,52(23):7778-7787；Christopher Ganser et al.Novel3-Azaindolyl-4-arylmaleimides Exhibiting Potent Antiangiogenic Efficacy,Protein Kinase Inhibition,and Antiproliferative Activity.J.Med.Chem.2012,55(22):9531-9540；Stéphanie Gourdain et al.Development of DANDYs,New3,5-Diaryl-7-azaindoles Demonstrating Potent DYRK1A Kinase Inhibitory Activity.J.Med.Chem.2013,56(23):9569-9585）。

噻唑（啉）环是具有重要生理活性的杂环结构单元。已经有许多含噻唑（啉）结构的化合物被用作农业上杀虫、杀螨、杀线虫和杀菌等用途，而且其具有毒性低，环境友好的特点。

氮杂吲哚环与噻唑环都是具有重要生物活性的杂环结构单位，本发明提供了一种制备氮杂吲哚噻唑化合物的方法，并由此得到了一系列氮杂吲哚噻唑化合物及发现了其在农业和医学方面的用途。

发明内容

本发明的第一个目的在于提供一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物。

本发明的第二个目的在于提供上述化合物的制备方法。

本发明的第三个目的在于提供一种包含上述化合物的植物杀菌剂。

本发明的第四个目的在于提供一种上述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一类氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物，为如式（Ⅰ）、式（Ⅱ）、式(Ⅲ)或式(Ⅳ)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R为含有1-12个碳原子的烷基或芳香基。

本文中的“药学上可接受的盐”，是指在合理的医学判断的范围内，适用于与人或低等动物的组织接触而无不适当的毒性、过敏反应等且与合理的利益/风险比率相称的那些盐。

上述氮杂吲哚骨架的噻唑啉衍生物中的优选化合物为下述化合物的任一种：

2-（4-氮杂吲哚基）-4-甲基-噻唑啉；

2-（4-氮杂吲哚基）-4-异丙基-噻唑啉；

2-（4-氮杂吲哚基）-4-异丁基-噻唑啉；

2-（4-氮杂吲哚基）-4-苯基-噻唑啉；

2-（4-氮杂吲哚基）-4-苄基-噻唑啉；