[发明专利]一种l,2,5-噁二唑-2-氧化物组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种l,2,5-噁二唑-2-氧化物组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用，属于化学技术领域。 

背景技术

组蛋白乙酰化状态受组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferases，HATs）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）双重调节。组蛋白乙酰化是一个动态的可逆过程，乙酰化与去乙酰化的动态平衡影响染色质的结构和基因表达。HAT将乙酰辅酶A上的疏水乙酰基转移到组蛋白的N端赖氨酸残基，中和掉一个正电荷，使DNA与组蛋白之间相互作用减弱，即减弱核小体中碱性氨基酸与DNA的静电吸引力，降低相邻核小体之间的聚集，染色质呈转录后活性结构，增加转录因子的进入，DNA易于解聚、舒展，有利于转录因子与DNA模板相结合从而激活转录；而HDAC通过组蛋白N端的去乙酰化，使组蛋白带正电荷，从而与带负电荷的DNA紧密结合，染色质呈紧密卷曲的阻抑结构，从而抑制某些基因的转录表达。目前在人体中发现了HDACs家族共有18个成员，根据其结构，功能及分布的不同可分为四类。其中，I类（HDAC1,2,3和8）,II类（IIa:HDAC4,5,7和9；IIb：HDAC6和10），IV类（HDAC11）属于锌离子依赖性水解酶，而III类HDACs（SIR1—7）是NAD+依赖性的。 

近来，越来越多的非组蛋白被证实为HDACs的底物，如转录因子，细胞骨架蛋白，分子伴侣等。正是由于HDACs具有如此复杂的功能，它的表达和活性失调与许多疾病密切相关，包括癌症，神经变性疾病，病毒感染，炎症，白血病，疟疾和糖尿病等，其中癌症无疑是对人类生命健康威胁最严重的疾病。研究表明，HDACs，尤其是HDAC I和II与肿瘤发生发展密切相关，如：抑制肿瘤细胞分化和凋亡，促进肿瘤细胞增殖，迁移和血管生成，增强肿瘤细胞对化疗药物的抵抗力等。此外，HDAC抑制剂（HDAC inhibitors，HDACi）能有效抑制癌细胞增殖，促进细胞分化与凋亡。而且，HDACi具有抗瘤谱广，毒副作用低的优点，它们对实体瘤，白血病，淋巴瘤都具有很好的抑制活性。因此，针对HDACs为靶点设计抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。 

一氧化氮（NO）作为生物体内重要的信使分子，参与血管调节、神经传递、炎症与免疫反应等过程，同时NO也可以通过多种途径抑制肿瘤的发生发展。虽然NO在肿瘤进展中的作用机制尚不明确，但体内持续低浓度的NO可促进细胞生长，抑制细胞凋亡，而高浓度的NO则可产生细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤细胞的扩散和转移，且与正常细胞相比，肿瘤细胞对NO更敏感。NO供体型抗肿瘤药JS-K已被NCI列入快速研发计划。作为NO供体的呋咱氮氧化物（式II）逐渐被人们重视，越来越多的研究者尝试利用呋咱氮氧化合物作为NO供体进行肿瘤药物的设计合成并取得一定的进展。 

HDACi在炎症、神经传递、血管调节及心血管疾病方面也存在潜在的应用价值，这与NO的作用不谋而合，根据此研究结果，两者应该在治疗某些疾病的过程中起到协同作用。2011年Key，H.J发现在治疗心肌肥大症的时候，两者的确起到协同作用；此后，又有研究者发现两者在治疗伤口愈合的时候同样会起到协同作用。 

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提供一种同时具有抑制去乙酰化酶和释放一氧化氮双重作用的l,2,5-噁二唑-2-氧化物组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途。 

本发明技术方案如下： 

一、l,2,5-噁二唑-2-氧化物组蛋白去乙酰化酶抑制剂 

l,2,5-噁二唑-2-氧化物组蛋白去乙酰化酶抑制剂，具有通式I所示的结构，以及其光学异构体，非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药； 

其中， 

X是氧，硫或氮； 

R₁是各种C1-8的饱和脂肪链，带有支链的饱和脂肪链，烯烃链，炔烃链，烷氧链，芳酰基，杂芳基，C1-8杂烷基，带有取代基的芳香基或带有取代基的杂芳基； 

R₂是异羟肟酸，羧基，甲氧羰基，酰胺基或酰肼基； 

R₃是砜基，亚砜基或碳原子。 

本发明所用的术语和定义含义如下： 

“芳香基”是指芳香族碳环基团。优选的芳环含有6-10个碳原子。