[发明专利]一种紫杉烷类长循环纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物制剂，具体是一种抗肿瘤药物的长循环纳米粒及其制备方法。

背景技术

难溶性药物的静脉给药一直是药剂学难题，因为常用的增溶辅料静脉安全性差，限制了制剂的发展。以紫杉醇为代表的紫杉烷类化合物的静脉给药一直是研究的热点。FDA批准的静脉注射用辅料，如聚氧乙烯蓖麻油、吐温80仍然具有很大的毒性，例如紫杉醇市售制剂中的聚氧乙烯蓖麻油在应用中，为了降低过敏反应，病人在使用前6小时必须口服地塞米松。

目前具有较好抗肿瘤活性的紫杉烷类药物包括紫杉醇、多西紫杉醇(docetaxel)、MTC220、阿齐他赛(Aziditaxel)、以及其他紫杉烷类衍生物。其中阿齐他赛是以一种天然来源的紫杉烷三尖杉宁碱为原料，通过结构改造得到的紫杉烷衍生物，对微管蛋白具有高亲和力。

人血清白蛋白是一种生物相容性良好的辅料，美国专利US5916596和US6096331保护了紫杉醇与白蛋白结合的白蛋白纳米粒，产品已在美国上市。纳米粒剂型不仅可解决药物的静脉注射问题，其纳米粒径会产生提高渗透治疗效应（EPR效应），提高药物对肿瘤组织的靶向性，从而提高治疗效果。

纳米给药系统由于其在肿瘤部位的提高组织渗透和滞留效应（EPR）的特性，在肿瘤靶向治疗应用过程中越来受到重视。普通的纳米剂型，如脂质体、纳米粒等在血浆中，会被人体网状内皮系统识别，使纳米制剂的血浆清除加快，降低了其治疗效果。科学家们将聚乙二醇（PEG）修饰到纳米制剂表面，聚乙二醇片段在纳米制剂表面形成亲水外核，降低了调理素作用，从而提高纳米制剂的血浆循环时间。聚乙二醇修饰的纳米制剂，常被称为长循环制剂，在脂质体、纳米粒中被广泛应用。

已被批准的US5916596A和US6096331A紫杉醇白蛋白纳米粒使用方便，无需使用溶剂，提高了病人的耐受剂量，输注时间短，可以降低与溶剂相关的过敏反应的潜在风险，但是其并未延长紫杉醇的半衰期。延长抗肿瘤纳米剂型的血浆滞留时间，有利于提高药物在肿瘤组织的分布，从而大大提高药效。已公开CN102772369多西紫杉醇长循环纳米粒制剂采用了聚乙二醇聚乳酸材料制备了胶束制剂，而本发明采用了内源性白蛋白为主要材料，本发明纳米粒生物相容性更好，且半衰期更长。已公开专利CN1582902A保护了阳离子化白蛋白脑靶向纳米粒，其采用化学修饰使白蛋白带有阳离子电荷，且修饰后的阳离子白蛋白作为靶向配体，纳米粒的主要材料为聚乙二醇聚乳酸类合成聚合物，与本发明不同。合肥工业大学硕士学位论文：聚乙二醇修饰人血清白蛋白及其纳米微球制备论文报道了荷载重组人生长激素的白蛋白纳米微球，其采用了制备方法采用溶剂-化学交联法，其原理是纳米沉淀-化学交联结合方法，沉淀过程中采用了表面活性剂Span85，为非静脉注射可用表面活性剂，制备工艺中除去较难，化学交联的原理为戊二醛交联氨基，将大大降低白蛋白的生物相容性，且交联会有纳米粒间的交联，导致粒径分布不均，而与本发明的高压均质的方法中白蛋白无明显变性，具有良好的生物相容性，且粒径均一度易控。

因此本专利旨在利用聚乙二醇化技术，制备一种安全、稳定、具有长循环效应的紫杉烷类抗肿瘤药物白蛋白纳米粒，从而提高紫杉烷类化疗药物的治疗效果，降低毒副作用。

因此本发明的优势为：使用内源性的白蛋白为主要材料，聚乙二醇修饰后的白蛋白无明显毒性，所以生物相容性好。聚乙二醇化修饰使纳米粒有利于延长药物血浆滞留时间，体内抗肿瘤实验显示聚乙二醇化修饰提高了药物的抗肿瘤活性及抗转移效果。

发明内容

本发明的主要目的是在不加入常规增溶剂的前提下，制备一种紫杉烷类抗肿瘤药物的长循环纳米颗粒，该纳米颗粒稳定、静脉给药安全，且具有长循环效应。

本发明的一个目的在于提供一种一种抗肿瘤药物的长循环纳米粒的制备方法，其采用含有聚乙二醇化白蛋白、白蛋白的白蛋白混合物溶液，与药物的有机相溶液混合，高压均质，制备载药纳米粒悬液，冷冻干燥，得到载药纳米粒的冻干粉末。

更特别地，所述制备方法包括：将抗肿瘤药物分布在有机相和含有蛋白质的水性介质中，有机相与水性介质的比例为1：19～1：49，优选比例为1：15-1：30，在9000-30000psi压力范围内高压均质，（优选压力范围为18000-25000psi,优选为7-10个循环时间），剪切成50-1000nm的颗粒，优选颗粒粒径范围为50-200nm,低压除去有机溶剂后，0.22μm无菌过滤，之后低温-40～-80摄氏度冷冻干燥24-48h，最终升温至20-40℃保持0.5-2小时，优选1小时，得到载药的纳米粒。