[发明专利]替格瑞洛中间体4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种替格瑞洛中间体4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制备方法。 

背景技术

替格瑞洛(Ticagrelor，亦称替卡格雷)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拈抗剂，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。该药于2010年和2011年分别通过欧盟药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)的审批在欧盟及美国上市，商品名为Brilinta。其进口制剂替格瑞洛片已获中国食品药品监督管理总局(CFDA)批准在我国上市，中文商品名为倍林达。 

基于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物是一种不同化学分类的药物，因此中文用名“替卡格雷”更换为“替格瑞洛”。 

替格瑞洛的化学名为：(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺基]-5-(丙巯基)-3H-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1，2-二醇。 

替格瑞洛的合成路线和制备方法已有很多报道，分析已公开的合成路线和制备方法后发现，尽管路线不同，但其过程大多通过以下三个中间体A、B及C的不同化学反应、不同反 应次序、和不同链接方式来制备得到替格瑞洛的。 

其中，中间体A的化学名为4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶，世界专利WO97／03084、WO99／05142、WO2000／34283和WO2012／138981等就是通过该中间体A为母核制备得到替格瑞洛。 

已经报道的中间体A的合成方法大多是通过2-硫代巴比妥酸或其钠盐为起始原料，经过2-位的硫丙基化、4,6-位的氯代以及5-位的硝化等反应制备得到。方法I、II和III的不同是硫丙基化、氯代和硝化反应的先后次序不同。不管选择何种路线，其过程都要经过硝化反应。由于硝化反应中需要使用的强烈混酸，不可避免地对嘧啶环上的其它活性官能团如羟基或氯等发生取代副反应，而且强烈混酸体系对于设备、环保和安全也会带来不利的影响因素，不利于工业化放大。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，按照绿色化学的合成理念，提供一种新的替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法，该制备方法简便、经济和环保，有利于该药品的工业化生产，并能促进该原料药的经济技术的发展。 

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种替格瑞洛中间体4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(中间体A)的制备方法， 

所述制备方法包括如下步骤：用2-硝基-1，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)发生环合反应生成5-硝基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)，5-硝基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)与卤代丙烷(IV)进行硫烷基化反应得到4，6-二羟基-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)，4，6-二羟基-5-硝基-2-(丙巯基)嘧啶(V)经过氯代反应得到替格瑞洛中间体4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(中间体A)。 

此外，本发明还提供如下附属技术方案： 

原料2-硝基-1，3-丙二酸烷基酯(I)中的烷基R为1-5个碳原子的烷基，优选甲基或乙基。 

所述环合反应的原料2-硝基-1，3-丙二酸烷基酯(I)和硫脲(II)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优 选1∶1.1-1.3。 

硫烷基化反应的原料5-硝基-2-硫代-巴比妥酸钠(III)与卤代丙烷(IV)的投料摩尔比为1∶0.5-1.5，优选1∶1.0-1.2。 

硫烷基化反应的原料卤代丙烷(IV)中的卤素X为氟、氯、溴或碘，优选溴或碘。 

硫烷基化反应的溶剂为水与有机溶剂所组成的混合溶剂，其中有机溶剂独立选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、丙酮或乙腈，优选乙醇或乙腈；水与有机溶剂的体积比为10-90％，优选40-60％。 

氯代反应的氯代剂为三氯氧磷、三氯化磷或氯化亚砜，优选三氯氧磷。