[发明专利]一种鼻用温度敏感型水凝胶喷雾

说明书

技术领域

本发明属药物制剂领域，涉及一种以鼻腔喷雾为最终给药形式的温度敏感型水凝胶制剂，及其制备方法。 

背景技术

鼻是人体最重要的嗅觉器官，感知外界的同时也更易受到外来有害物质或致敏性物质的侵扰，从而引发鼻充血、过敏性鼻炎等常见的疾病。鼻腔由于其特殊的生理结构，会影响其他器官的正常工作，如鼻充血可能会造成耳部不适、干扰听觉、影响发音，严重的鼻充血可能会造成失眠，甚至睡眠呼吸暂停。已上市的治疗鼻充血和过敏性鼻炎的制剂主要有口服（如片剂）和经鼻给药（如滴鼻剂、鼻喷雾剂）。相比口服制剂需经过胃肠道粘膜吸收后由血液循环到达鼻部，鼻粘膜细胞下有丰富的毛细血管和淋巴网，有利于经鼻给药后直接透过鼻粘膜吸收，起效快、顺应性高，且鼻腔的低酶环境也有利于某些易被酶降解或存在首过效应的药物延长药效。对于可能会引起全身副作用的药物（如激素类药物），鼻腔给药作用部位更局部、明确，大大降低了对机体其他系统、器官的副作用。 

尽管经鼻给药有上述诸多优势，但不可否认跨鼻粘膜吸收的过程仍存在困难，除却对药物自身性质（例如分子量、极性）的严格限制，鼻粘膜纤毛的清除作用是影响药物吸收、起效的最重要的阻碍。鼻粘膜纤毛的清除作用实际是机体自身的一道免疫屏障，纤毛约以1000下/min的频率向后摆动，推动粘膜的粘液层向鼻咽处移动，被截留在粘液层中的病菌、微粒等有害物质最终被清除至消化道。受个体差异和病理状态灯影响，粘膜纤毛的清除速率范围可从1mm/min到20mm/min，平均清除速率约为8mm/min。所以通常制剂在鼻腔内滞留的时间约为15min，这对于经鼻给药制剂的吸收是一个挑战。为了延长药物在鼻腔的滞留时间，降低被清除至消化道的速率，使药物的吸收更加充分，考虑使用新剂型联合具有粘附能力的材料作为鼻腔给药的载体。 

现有的上市鼻用制剂主要包括滴鼻剂、鼻腔喷雾剂和鼻用凝胶剂，滴鼻剂和鼻用凝胶剂都存在给药剂量不明确的缺点，且滴鼻剂要求患者需仰头滴入，由于滴入的液滴体积较大，易流入鼻咽处，相比之下鼻腔喷雾剂可准确定量，雾滴与鼻粘膜接触面积更广，且使用卫生、方便，但是滞留能力弱于凝胶剂。温度敏感型水凝胶是一类可根据温度变化发生液态-凝胶态相转变的材料，借助这类水凝胶材料，可以巧妙地将溶液的可喷性与凝胶的粘附性相结合，实现喷雾给药的同时增加制剂在鼻腔内滞留的能力。 

泊洛沙姆类高聚物是研究和应用最为广泛的一类凝胶材料，其结构为聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，两端为亲水性聚氧乙烯链段，中间为疏水性聚氧丙烯嵌段，温度升高时，聚氧丙烯嵌段逐渐失水聚集，缔结成胶束结构的疏水内核，当温度达到临界值时，胶束定向排列形成凝胶。泊洛沙姆407已被FDA的 GRAS数据库收载。泊洛沙姆407形成的水凝胶有明显的浓度依赖性，其凝胶化转变温度随聚合物的浓度增加而降低，当浓度低于一定值时，溶液将失去在生理温度下的胶凝能力。泊洛沙姆188为泊洛沙姆407的类似物，其区别在于泊洛沙姆188的结构含更高比例的亲水性聚氧乙烯片段，将泊洛沙姆407与泊洛沙姆188组合使用，可调节后者形成的凝胶的凝胶转变温度，得到具有适宜胶凝温度的温敏凝胶制剂。文献显示泊洛沙姆凝胶自身有一定粘膜粘附能力，但这种粘附力较弱，更多地是以凝胶的粘性附着在粘膜表面。近年来生物粘附材料愈加引起人们的关注，该类材料是指可通过离子键、共价键、氢键等化学键粘附在生物组织或粘液层表面，最常见的生物粘附材料在其结构中包含大量的亲水基团，如-OH、-COOH。生物粘附材料通过氢键与粘膜和粘蛋白相互作用，提高温度敏感型水凝胶对粘膜的亲和力，加强凝胶与粘膜的相互作用，进一步延长制剂在鼻腔内的滞留时间。 

与其他温敏材料相比，泊洛沙姆的亲水性高，形成的凝胶质地较软，且随浓度降低，吸水溶蚀的速度加快，可以调节处方中泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的浓度，并根据需要适当添加低粘度的羟丙甲纤维素（如HPMC E50、HPMC K100LV），增加形成的凝胶的强度。但是考虑到鼻粘膜的纤毛运动是一种机体自身的保护屏障，故形成的凝胶不宜强度太大，否则会不仅会造成鼻腔的异物感，也可能对鼻纤毛运动的恢复造成障碍，引发新的疾病。