[发明专利]一类2,5-二氮杂双环庚烷类化合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一类新型2,5-二氮杂双环庚烷类化合物，具体是指(1R,4R)-2-取代-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，此类化合物可作为合成中间体，应用于药物、材料、农用化学品、精细化学品、日用化学品等领域。

背景技术

2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷（2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane, DABCH）及其衍生物是一类重要的药物合成中间体。例如，专利WO 2011/054922公布了一类含有DABCH结构片段的抗风湿性关节炎药物，专利WO 2010/011912和WO 2009/111680公布了一类含有DABCH结构片段的阳离子通道TRPV4拮抗剂，专利WO 2009/137503公布了一类含有DABCH结构片段的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，专利WO 2009/063364公布了一类含有DABCH结构片段的紧张肽受体抑制剂，专利CN 2010/102167700和CN 2010/102167702公布了一类含有三氟甲基取代的DABCH衍生物及其制备方法。文献报道中，DABCH及其衍生物在抗生素 ^[1-4]、降血压药 ^[3, 5]、止痛药 ^[6] 等药物化学研究领域，以及在不对称催化 ^[7,8] 等方面也有广泛的应用。

DABCH有两个对映异构体，即(1S,4S)-和(1R,4R)-异构体，均从易得的天然氨基酸L-羟脯氨酸（反式-4-羟基-L-脯氨酸，(2S,4R)-4-羟基脯氨酸，1）出发制备。其中，(1S,4S)-异构体的制备较为便捷，而(1R,4R)-异构体的制备较为繁琐，需要对L-羟脯酸的2位和4位两个手性中心进行构型翻转。专利CN 2010/102167700对(1R,4R)-DABCH的现有合成方法 ^[2,7] 进行了总结，首先利用内酯化反应翻转2位构型，再经亲核取代反应翻转4位构型，最后经还原、磺酸酯化和胺基化关环反应获得(1R,4R)-DABCH结构（见以下反应结构式）。然而，这一合成方法的路线较长，共需9步反应，导致(1R,4R)-DABCH及其衍生物较难获得，限制了在化学合成和药物研究中的应用。

基于我们的前期研究，本发明的目的是提供一种从L-羟脯氨酸衍生物(2S,4R)-1-取代-4-胺基-L-脯氨酸 ^[8,9] 出发制得的新型化合物，即(1R,4R)-2-取代-6-羰基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷。以其为合成中间体，能够以更短的路线合成(1R,4R)-DABCH及其衍生物。

参考文献

[1]     Rosen, T., Chu, D. T. W., Lico, I. M., Fernandes, P. B., Marsh, K., Shen, L., Cepa, V. G., Pernet, A. G. Design, synthesis, and properties of (4S)-7-(4-amino-2-substituted-pyrrolidin-l- yl)quinolone-3-carboxylic acids. J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-1611.

[2]     Bouzard, D., Di Cesare, P., Essiz, M., Jacquet, J. P., Kiechel, J. R., Remuzon, P., Weber, A., Oki, T., Masuyoshi, M., Kessler, R. E., Fung-Tomc, J., Desiderio, J. Fluoronaphthyridines and quinolones as antibacterial agents. 2. Synthesis and structure-activity relationships of new 1-tert-butyl 7-substituted derivatives. J. Med. Chem. 1990, 33, 1344-1352.