[发明专利]一种用液相色谱法分离测定奥美沙坦酯中间体有关物质的方法

说明书

本发明属分析化学领域，本发明公开了一种用液相色谱法分离测定奥美沙坦酯中间体4‑(1‑羟基‑1‑甲基乙基)‑丙基‑1‑[[2’‑[三苯甲基‑1H‑四唑‑5‑基][1,1’‑联苯]‑4‑基]甲基]‑1H‑咪唑‑5‑乙酸乙酯有关物质化学纯度的方法，该方法以十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的无机酸盐缓冲溶液－有机相为流动相，可以定量测定奥美沙坦酯中间体及其有关物质的含量，从而有效控制奥美沙坦酯中间体起始物料及奥美沙坦酯的质量。本发明方法专属性强，准确度高，操作简便。

技术领域

本发明属于分析化学领域，具体涉及液相色谱法分离测定奥美沙坦酯中间体及其有关物质的方法。

背景技术

奥美沙坦酯是一种沙坦类抗高血压药，1991年由日本三共株式会社研制成功。它克服了血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)的缺点并保存其优点，其作用类似但不引起ACEI类药物导致的干咳、皮疹和血管神经性水肿等作用，不良反应较小，病人耐受性好，在轻中度高血压治疗中疗效良好，在临床上比较受欢迎。奥美沙坦酯中间体化学名为5-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-2-propyl-3-[2'-(1-trityl-1H-tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-ylmethyl]-3H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester，分子式为C₄₅H₄₄N₆O₃。奥美沙坦酯中间体结构式为：

在合成该化合物的过程中，有几步重要的中间体可能会由于去除不完全而影响药物的纯度和质量，对于奥美沙坦酯中间体的合成主要控制的有关物质有4个，分别是有关物质1（2-Propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylic acid）、有关物质2（2-Propyl-1H-imidazole-4,5-dicarboxylic acid diethyl ester）、有关物质3（5-(1-Hydroxy-1-methyl-ethyl)-2-propyl-3H-imidazole-4-carboxylic acid ethyl ester）和有关物质4（5-(4'-Bromomethyl-biphenyl-2-yl)-1-trityl-1H-tetrazole），结构式分别为：

对于合成奥美沙坦酯中间体中引入的杂质，在原料药中是需要进行质量控制的，因此，实现奥美沙坦酯中间体及其有关物质的分离，在奥美沙坦酯的合成及其质量控制方面具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种分析奥美沙坦酯中间体化学纯度以及分离其有关物质的方法，从而实现奥美沙坦酯中间体与其有关物质的分离和测定，保证奥美沙坦酯及含奥美沙坦酯制剂的质量控制。

本发明所述的用液相色谱法分析奥美沙坦酯中间体化学纯度以及分离其有关物质的方法，是采用十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱，以一定比例的无机盐缓冲溶液－有机相为流动相。

上述所说的色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，选自Kromasil-C₈或ES-C₈。

上述所说的有机相选自以下化合物：甲醇、乙腈、丙醇、异丙醇，优选为甲醇。

上述所说的方法，其流动相无机盐缓冲溶液-有机相采用梯度洗脱。

上述所说的方法中，无机盐缓冲溶液中包含的无机盐选自磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐，优选为磷酸盐。

其中无机盐缓冲溶液中包含的无机盐的浓度为0.01～0.1mol/L，优选浓度为0.03mol/L。

本发明所述的分离测定方法，可按照以下方法实现：