[发明专利]一种（S）-氯吡格雷的纯化方法

说明书

技术领域

 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种（S）-氯吡格雷的纯化方法。

背景技术

（S）-氯吡格雷化学名为：（+）-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯，药学上以硫酸氢盐形式使用，其结构如下：

       目前，氯吡格雷的合成已有专利报导(WO03004502/US5132435），但工艺经重现后所得产品均因纯度不足而不能直接用于制剂生产。

发明内容

为了解决文献工艺所得（S）-氯吡格雷纯度不足的问题，本发明提供一种新的（S）-氯吡格雷纯化方法，该方法操作简单，条件温和，产品纯度高（≥99.5%），可达到制剂使用标准。

本发明方法包括以下步骤：

（S）-氯吡格雷粗品溶于非质子性溶剂，滴加摩尔比1:1.05~1.2的有机酸，搅拌析晶3-5h，过滤，滤饼真空干燥后加入至非质子性溶剂， 10-30℃打浆3-4h，抽滤，滤饼加入至乙酸乙酯/水或二氯甲烷/水的两相溶剂中，搅拌，调节pH至7-8，分离有机相，经处理即得高纯度的（S）-氯吡格雷。

其中所述非质子性溶剂选自：丙酮、四氢呋喃，乙酸乙酯、二氯甲烷，优选丙酮，乙酸乙酯。

其中所述有机酸选自乙酸、苯甲酸或马来酸，优选乙酸。

具体实施方式

实施例1：160g（S）-氯吡格雷粗品与1600mL丙酮加入至3L三口瓶中，搅拌溶解，滴加32.5g乙酸，搅拌析晶4h，过滤，滤饼用丙酮洗涤，45℃真空干燥；干燥后的滤饼与1800mL二氯甲烷加入至3L三口瓶中，10-30℃下搅拌4h，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，滤饼与1200mL二氯甲烷、1200mL水加入至5L三口瓶中，用10%碳酸氢钠调节pH至7-8，分液，水相用二氯甲烷萃取两次，每次400mL，合并有机相，用水洗两次，每次1200mL，有机相用200g无水硫酸钠搅拌干燥5h,减压浓缩除去二氯甲烷，得到浅黄色油状液体（S）-氯吡格雷132.4g，收率82.7%，纯度99.6%。

 

实施例2：160g（S）-氯吡格雷粗品与1600mL乙酸乙酯加入至3L三口瓶中，搅拌溶解，滴加67.4g苯甲酸，搅拌析晶4h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，45℃真空干燥；干燥后的滤饼与1800mL四氢呋喃加入至3L三口瓶中，10-30℃下搅拌4h，过滤，滤饼用四氢呋喃淋洗，滤饼与1200mL乙酸乙酯、1200mL水加入至5L三口瓶中，用10%碳酸氢钠调节pH至7-8，分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次400mL，合并有机相，用水洗两次，每次1200mL，有机相用200g无水硫酸钠搅拌干燥5h,减压浓缩除去乙酸乙酯，得到浅黄色油状液体（S）-氯吡格雷128.4g，收率80.2%，纯度99.5%。

 

实施例3：160g（S）-氯吡格雷粗品与1600mL二氯甲烷加入至3L三口瓶中，搅拌溶解，滴加63.1g马来酸，搅拌析晶4h，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，45℃真空干燥；干燥后的滤饼与1800mL丙酮加入至3L三口瓶中，10-30℃下搅拌4h，过滤，滤饼用丙酮淋洗，滤饼与1200mL二氯甲烷、1200mL水加入至5L三口瓶中，用10%碳酸氢钠调节pH至7-8，分液，水相用二氯甲烷取两次，每次400mL，合并有机相，用水洗两次，每次1200mL，有机相用200g无水硫酸钠搅拌干燥5h,减压浓缩除去二氯甲烷，得到浅黄色油状液体（S）-氯吡格雷125.8g，收率78.6%，纯度99.6%。

 

实施例4：160g（S）-氯吡格雷粗品与1600mL乙酸乙酯加入至3L三口瓶中，搅拌溶解，滴加32.5g乙酸，搅拌析晶4h，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，45℃真空干燥；干燥后的滤饼与1800mL丙酮加入至3L三口瓶中，10-30℃下搅拌4h，过滤，滤饼用丙酮淋洗，滤饼与1200mL乙酸乙酯、1200mL水加入至5L三口瓶中，用10%碳酸氢钠调节pH至7-8，分液，水相用乙酸乙酯取两次，每次400mL，合并有机相，用水洗两次，每次1200mL，有机相用200g无水硫酸钠搅拌干燥5h,减压浓缩除去乙酸乙酯，得到浅黄色油状液体（S）-氯吡格雷137.4g，收率85.9%，纯度99.8%。