[发明专利]神经保护多功能抗氧化剂及它们的单功能同型物

说明书

本发明公开一种神经保护多功能抗氧化剂，所述化合物神经保护多功能抗氧化剂含有2‑二乙酰氨基部分和‑5‑羟基嘧啶部分，具有构造式：其中R₁是CH₂或C₂H₄；R₂是H或者‑OR₄，其中R₄是H或芳基；而且R_3a和R_3b是从包括H和‑O‑烷基的基团中独立选出。抗氧剂是口服生物可利用金属减弱多功能氧化剂，其可以独立地削弱过渡金属，以及清除剂自由基。所述多功能抗氧剂化合物，通过它们的独立地螯合金属(例如铁、铜或锌，)的能力，以及清除从不同的源生成的自由基的能力，是神经保护并有利于不同的神经性障碍的治疗，例如阿耳茨海默氏病、帕金森病、ALS、外伤性脑损伤、眼睛病症，例如白内障、青光眼、老年性黄斑变性和其他视网膜变性，以及用于减少糖尿病并发症的发展。

技术领域

本发明涉及一种本发明涉及抗氧剂，尤其涉及神经保护多功能抗氧化剂，其既可以螯合金属(例如铁、铜或锌)，又可以清除自由基。本发明还涉及到神经保护多功能抗氧化剂化合物的抗氧剂单功能的同型物。所述多功能化合物可以被口服，并能穿过血脑屏障，因此所述多功能化合物单功能对多种神经疾病(例如，阿尔茨海默氏症、帕金森症、ALS(肌萎缩性侧索硬化症)、创伤性脑损伤、眼疾病(例如，白内障、青光眼、年龄相关的黄斑变性和其他视网膜变性))的治疗以及对于降低糖尿病并发症的发展有益。

背景技术

氧化性损伤是神经退行性疾病的特征。氧化应激由活性氧分子(ROS)引起，ROS通过氧化蛋白质、脂类双分子层和DNA的方式破坏细胞组分。这导致蛋白质构象的改变、酶活性的降低、能破坏细胞膜和细胞器膜的脂类过氧化物的生成，以及DNA的改变，DNA的改变可导致链断裂，DNA-蛋白质交联，以及因碱基修改带来的突变。ROS包括超氧阴离子(O₂^-)、羟基自由基(·OH)、单线态氧(¹O₂)，以及过氧化氢(H₂O₂)。由于分子氧(O₂)获得一个额外的电子，因此超氧阴离子在线粒体中不断地形成。所产生的ROS中最具活性和破坏性的羟基自由基，主要由过氧化氢和诸如铁和铜的氧化还原活性过渡金属间的Fenton反应形成。虽然这些金属在此过程中被氧化，但是它们可以通过具有维生素C或其他的细胞还原剂的“氧化还原周期”的过程返回到它们的活性状态(还原态)。在体内经由多步反应产生的过氧化氢，可以转化为高活性和破坏性的羟基自由基，或者也可以转化为水。该水是由如下过程形成的：通过超氧化物歧化酶还原超氧化物自由基，并通过过氧化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶还原为水。

氧化应激随着年龄而增加，并且组织长期处于氧化应激会造成细胞损伤并最终导致细胞死亡。在大脑海马体、黑质和尾状核以及在脊髓液中均已经观察到了ROS活性。大脑内的神经组织尤其易受ROS的影响，原因在于其更高的新陈代谢率，高含量的易被过氧化的脂肪酸，细胞内的高浓度的能催化Fenton 反应的过渡金属，低水平的抗氧化剂，以及降低的组织再生能力。神经组织也具有大脑特有的氧化酶，例如可以产生过氧化氢的单胺氧化酶。由活性小胶质细胞，巨噬细胞和促炎性T细胞诱导的神经炎反应也可以产生ROS。

在大脑中，氧化还原活性金属铁(Fe)、铜(Cu)以及锌(Zn)随着年龄的增长而累积，并且这种累积与大脑新陈代谢的改变和淀粉样前体蛋白(APP) 表达的增加有关。淀粉样β肽(Aβ)是阿尔茨海默氏病(AD)斑块中主要的促炎细胞因子，并且其与Cu、Fe和Zn的结合促进了Aβ聚集成抗蛋白酶的、富含金属的沉淀析出物。在铜和铁的存在下，Aβ能有效地产生反应性氧。在 AD的发展过程中，会发生异常的生物金属动态平衡和金属蛋白反应，并导致与氧化相关的神经退行性变。