[发明专利]用于治疗神经变性疾病的方法和组合物

说明书

本发明提供了利用环己烯酮化合物治疗神经变性疾病的方法和组合物。

交叉引用

本申请要求2012年11月21日提交的系列号为61/729,295的美国申请的权益，该美国申请通过引用而整体并入。

背景技术

神经变性是神经元结构和功能的进行性丧失(包括神经元的死亡)的总称。许多神经变性疾病，包括帕金森病、阿尔茨海默病和亨廷顿病，是作为神经变性过程的结果而发生的。神经变性可见于从分子到系统的许多不同的神经元回路水平上。

阿尔茨海默病(AD)的特征在于大脑皮质和某些皮质下区域中的神经元和突触的丧失。AD个体显示出提供去甲肾上腺素的蓝斑细胞的70％丧失。去甲肾上腺素，除了其神经递质作用外，还在新皮质和海马中的神经元、神经胶质细胞和血管周围的微环境中作为内源性抗炎剂从“静脉曲张”局部扩散。研究已表明，去甲肾上腺素刺激小鼠小胶质细胞以抑制β-淀粉样蛋白(Aβ)诱导的细胞因子产生以及它们对Aβ的吞噬作用。据估计，世界上约有一千八百万人患有AD。

发明内容

在一个方面，本文提供了用于治疗神经变性疾病或减轻其风险的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，该环己烯酮化合物具有结构：

其中X和Y各自独立地为氧、NR₅或硫；

R为氢或C(＝O)C₁-C₈烷基；

R₁、R₂和R₃各自独立地为氢、甲基或(CH₂)_m-CH₃；

R₄为NR₅R₆、OR₅、OC(＝O)R₇、C(＝O)OR₅、C(＝O)R₅、C(＝O)NR₅R₆、卤素、5元或6元内酯、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、芳基、葡糖基，其中所述5元或6元内酯、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、芳基和葡糖基任选地被一个或多个选自NR₅R₆、OR₅、OC(＝O)R₇、C(＝O)OR₅、C(＝O)R₅、C(＝O)NR₅R₆、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、C₃-C₈环烷基和C₁-C₈卤代烷基的取代基所取代；

R₅和R₆各自独立地为氢或C₁-C₈烷基；

R₇为C₁-C₈烷基、OR₅或NR₅R₆；

m＝1-12；且

n＝1-12。