[发明专利]结肠癌的治疗和诊断

说明书

本发明公开了用于诊断和治疗结肠癌的新药剂和方法。还公开了相关的阵列、试剂盒和筛选方法。

对相关申请的交叉引用

本申请要求对2012年10月31日提交的美国临时申请No.61/720,912和2013年3月15日提交的美国临时申请No.61/786,500的优先权。这些申请的内容通过提述完整并入本文。

政府利益

本文中公开的发明至少部分在来自国家健康研究所的拨款号1 DP2 OD006506-01下得到政府支持完成。因而，美国政府具有本发明的某些权利。

发明领域

本发明涉及结肠癌的的诊断和治疗。

发明背景

结肠癌，常称为结直肠癌或肠癌，是来自结肠或直肠或阑尾中不受控的细胞生长的癌症。参见例如，Cancer Genome Atlas Network,Comprehensive molecularcharacterization of human colon and rectal cancer,Nature 487:330–337(2012年7月19日)。它是美国第二常见诊断的恶性和第二大常见的癌症死亡起因。例如，患有在早期局部化阶段诊断出的结直肠癌的患者的五年存活率为92％，而如果容许癌症扩散至临近器官或淋巴结则存活率降至64％，在有远端转移的患者中降至7％。

结肠癌的预后与肿瘤经由肠壁的穿透程度和节参与的存在或缺乏直接相关。因此，早期检测和治疗是重要的。目前，诊断由用于大便潜血的筛选测定、乙状结肠镜检查(sigmoidoscopy)、结肠镜检查(colonoscopy)和双重对比钡灌肠剂的使用辅助。如由癌症的类型和阶段决定的治疗方案包括手术、放射疗法和/或化疗。然而，手术(最常见的治疗形式)之后的复发是一个主要问题且常是死亡的最终起因。尽管对该疾病的疗法进行了研究，但结肠癌仍是难以诊断和治疗的。如此，需要用于检测和治疗结肠癌的新药剂和 方法。

发明概述

本发明通过提供用于诊断和治疗结肠癌的药剂和方法着手解决上述需要。

在一个方面，本发明特征在于一种用于在有此需要的受试者中治疗结肠癌(例如转移性结肠癌)的方法。该方法包括增加所述受试者中选自miR-483-5p和miR-551a的microRNA的表达水平。增加步骤可通过对所述受试者施用编码miR-483-5p或miR-551a的核酸来实施。所述核酸可以是寡核苷酸，例如合成的核酸。核酸可以在载体，例如选自下组的载体中：质粒、病毒、粘粒、人工染色体和其他源自细菌和/或病毒源的媒介物。病毒的例子包括腺伴随病毒(AAV)或POX病毒。所述腺伴随病毒或POX病毒可被修饰以提高活性、稳定性或特异性。在一些例子中，所述核酸含有SEQ ID NO:1-10中任一个或其互补体的序列。所述方法还可包括对所述受试者施用如本文中公开的另外的治疗剂。

在第二个方面，本发明提供一种分离的RNA干扰(RNAi)药剂，其能抑制肌酸激酶脑型(CKB)或肌酸转运体通道SLC6a8(SLC6a8)的表达。该药剂含有与编码CKB或SLC6a8蛋白的基因的区域同源或互补的第一核苷酸序列。在一些例子中，所述第一核苷酸序列包含SEQID NO:11-18中任一个的序列。

本发明还提供一种分离的核酸，其包含编码上述RNAi药剂的序列的分离的核酸和拥有该核酸的载体。所述载体可以是选自下组的载体：质粒、病毒、粘粒、人工染色体和其他源自细菌和/或病毒源的媒介物。优选地，载体是病毒载体，例如AAV病毒载体。还提供具有上述RNAi药剂、核酸或载体的宿主细胞。另外提供一种药物组合物，其具有(a)药学可接受的载体，和(b)所述RNAi药剂、核酸或载体。所述RNAi药剂、核酸或载体可以与其他药剂例如脂质体化合物或聚乙烯胺复合用于有效投递。在一个实施方案中，所述药物组合物还含有另外的治疗剂。