[发明专利]N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺的医药配制品

说明书

本发明提供医药组合物，该医药组合物包含如本文所定义的式(I)化合物以及一个量的碱性发泡剂，该量足以提供令人满意的体外溶解，且进一步包含一种或多种医药学上可接受的成分；并且本发明提供用于获得这些医药组合物的方法。

发明领域

本发明是关于医药/配制品化学。应了解，本发明一般适用于含有提高的活性成分负载百分比的化合物配制品。作为一个优选方面，本文提供N-[5-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-2H-吡唑-3-基]-4-[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]苯甲酰胺(化合物I)的配制品，其展现令人满意的可制造性、稳定性及体外溶解。这些配制品适用于治疗癌症。

发明背景

在用于经口给予的医药配制品的制造中，可能需要药物在给予之后不久便快速地溶解。然而，已知药物的某些物理-化学特性，诸如粒径、可湿润性或溶解性，可导致医药配制品展现令人不满意和/或可变的溶解或导致配制品展现令人不满意和/或可变的生物可用性。这些配制品可能不适合由患者使用。

化合物I(下文)揭示于国际专利申请案WO 2008/075068中。

其是用于治疗癌症。

Javaid等人(J.Pharm.Sci.61(9)1972第1370-1373页)研究了各种类别的缓冲剂对来自片剂配制品的阿司匹林(aspirin)的溶解的效应。化合物I目前在临床研究中用于治疗癌症，尤其肺、乳房、胃及膀胱的癌症。给药目前使用经口递送的片剂以20mg及100mg的片剂强度进行。这些片剂在生理pH值范围内展现令人满意的溶解。然而，用于临床批次的制造方法无法在商业规模下操作，因为存在高发生率的成膜，其无法使用常规手段加以校正。因此，需要制造至少部分地克服上述问题的化合物I的新型医药配制品。

发明描述

本发明大体而言是关于具有改良的可制造性的化合物配制品，尤其含有碱性发泡赋形剂且在生理pH值范围内展现令人满意的溶解的配制品。

式(I)化合物(下文称作“式(I)”)展示如下：

式(I)化合物是一种碱且展现pH值依赖性溶解性，在模拟胃液(pH 1.2)中具有约5mg/mL的溶解性(‘略微可溶’，使用美国药典/官定处方书USP35-NF30中给出的定义)，该溶解性在禁食模拟肠液(pH 6.5)中降至约0.25mg/mL(‘极微可溶’，根据USP定义)。此外，我们已观察到，式(I)化合物可在低pH值下形成黏性物质，其具有降低药物溶解速率的效应。为了在生理pH值范围内实现可接受的溶解速率及程度，早期临床配制品是使用经设计以生成精细颗粒的条件来制造，精细颗粒在压缩成片剂形式时将在给予后快速分散。虽然该方法确实引起溶解效能的改良，但在制造期间经历‘成膜’问题。此外，观察到使用常规润滑剂(诸如硬脂酸镁及硬脂酰反丁烯二酸钠)会引起化学降解，包括杂质形成和/或络合。

意外地发现，尽管在碱性条件下溶解性降低，但碱性发泡赋形剂仍可有效改良低pH值下的溶解速率及程度，且有效改善‘成膜’问题。另一意外发现在于，使用可替代润滑剂甘油二山嵛酸酯可有效改善化学降解。

详言之，本发明至少部分是关于如下意外结果，即在配制品中使用碱性发泡赋形剂及式(I)允许制造在生理pH值范围内具有改良的可制造性和/或令人满意的溶解的片剂；且至少部分是关于如下意外结果，即可替代润滑剂允许制造具有改良的稳定性的片剂。

在另一方面中，本发明提供碱性发泡赋形剂及式(I)在配制品中的用途，其允许制造在生理pH值范围内具有改良的可制造性和/或令人满意的溶解的片剂。

在又一方面中，本发明提供碳酸镁及式(I)在配制品中的用途，其允许制造在生理pH值范围内具有改良的可制造性和/或令人满意的溶解的片剂。