[发明专利]通过与胆固醇吸收抑制剂联合施用胰高血糖素受体拮抗剂来治疗糖尿病的方法

说明书

背景技术

糖尿病是指从多种诱发因素衍生出的疾病过程，且特征在于在禁食或餐后状态中升高的血糖水平(高血糖症)。升高的血糖水平可以导致不同的症状，包括受影响的(模糊的)视力、过度口渴、疲劳、饥饿、尿频和重量减轻。如果不治疗的话，高血糖症可以导致严重的视力问题、脚和皮肤的疮和感染、神经损伤和心血管并发症。

已经证实，胰高血糖素水平的绝对或相对升高会促进某些具有I型或II型糖尿病的患者中的高血糖状态。胰高血糖素是一种关键激素剂，其与胰岛素协同作用以介导血液中的葡萄糖的量的稳恒调节。当血糖水平下降时，胰高血糖素主要通过刺激某些细胞(这些中重要的是肝细胞)释放葡萄糖而起作用。胰高血糖素的作用与胰岛素的作用相反，每当血糖水平升高时，胰岛素会刺激细胞吸收和储存葡萄糖。胰高血糖素通过结合和活化它的受体而发挥它的作用。在健康的对照动物中以及在I型和II型糖尿病的动物模型中，用选择性的和特异性的抗体中和循环胰高血糖素的作用，已经导致血糖水平的下降。具有胰高血糖素受体的纯合子缺失的小鼠表现出增加的葡萄糖耐量。并且，使用反义寡核苷酸抑制胰高血糖素受体表达会改善db/db小鼠中的糖尿病综合征。这些研究提示，胰高血糖素抑制或拮抗胰高血糖素作用的作用可以是对糖尿病患者中的高血糖症的常规治疗的有用补充。通过提供拮抗剂或反激动剂，例如，抑制或阻止组成性的或胰高血糖素诱导的、胰高血糖素受体介导的应答的物质，可以抑制胰高血糖素的作用。

尽管糖尿病患者经常表现出具有高LDL胆固醇水平和低HDL胆固醇水平的较差血脂特性，但是大量糖尿病患者和前驱糖尿病患者不具有这些心血管危险因素。理解和确保在该可能没有表现出典型心血管疾病危险因素的患者群体中的糖尿病的有效且适当治疗是一个重要的目标。

发明内容

本发明涉及通过与胆固醇吸收抑制剂联合施用胰高血糖素受体拮抗剂来在具有小于130 mg/dL的LDL胆固醇血浆水平的对象中治疗糖尿病或减轻高血糖症的方法。

附图说明

图1解释了以30 mpk（每天1次）用媒介物或GRA化合物A、B或C亚慢性治疗5天以后hGCGR小鼠中的血糖(n = 8)。

图2解释了以30 mpk（每天1次）用媒介物或GRA化合物A、B或C亚慢性治疗5天以后hGCGR小鼠中的血浆总胆固醇(n=8)。

图3A-B解释了以30 mpk（每天1次）用媒介物或GRA化合物A、B或C亚慢性治疗5天以后植物甾醇菜油甾醇(图3A)和谷甾醇(图3B)的血浆水平(n=8)。

图4A-C解释了以30 mpk（每天1次）用媒介物或GRA化合物A、B或C亚慢性治疗5天以后胆固醇(图4A)合成和7-烯胆烷醇(图4B)以及7-烯胆烷醇与胆固醇的比率(图4C)的血浆水平(n=8)。

图5解释了在GRA化合物D的人2b期研究中的总胆固醇和LDL-c的血浆水平。在垂直轴上分别显示了安慰剂、二甲双胍和20 mg、40 mg、60 mg和80 mg剂量的化合物D的统计LS (最小二乘方)平均变化百分比。

图6解释了在用GRA化合物A和阳性对照LXR激动剂治疗5天以后hGCGR小鼠中的总胆固醇和LDL-c的血浆水平。

图7A-C解释了在用媒介物和GRA化合物（化合物A、化合物F、化合物B、化合物C、化合物G和化合物H）亚慢性治疗以后，hGCGR小鼠中的单独的植物甾醇菜油甾醇(图7A)和谷甾醇(图7B)和组合的植物甾醇(图7C)的血浆水平。

图8A-C解释了在给雄性hGCGR小鼠施用GRA化合物A以后的血浆总胆固醇(图8A)、胆固醇合成(图8B)和胆固醇吸收(图8C)。

图9A-B解释了胰高血糖素受体拮抗剂化合物对野生型(“WT”)小鼠(图9A)和hGCGR小鼠(图9B)中的胰高血糖素诱导的葡萄糖耐量试验(“GTT”)的影响。

图10A-B解释了胰高血糖素受体拮抗剂化合物对血浆植物甾醇菜油甾醇(图10A)和谷甾醇(图10B)的影响。

图11A-C解释了在用GRA化合物D治疗的II型糖尿病患者中总胆固醇(图11A)和植物甾醇菜油甾醇(图11B)和谷甾醇(图11C)的血浆水平的变化百分比。

图12A-B解释了在第1天(图12A)和第12周(图12B)用安慰剂、GRA化合物D或二甲双胍治疗的II型糖尿病患者中的LDL-c的血浆水平。

图13A-B解释了在第1天(图13A)和第12周(图13B)用安慰剂、GRA化合物D或二甲双胍治疗的II型糖尿病患者中的LDL-c分布频率的水平。