[发明专利]预防肿瘤转移、癌症治疗和预后及鉴定为推定转移抑制剂的试剂的方法

说明书

      技术领域和发明背景      

本发明，在其一些实施方案中，涉及预防肿瘤转移、癌症治疗和预后及鉴定为推定转移抑制剂的试剂的方法。

细胞运动性支持包括肿瘤转移在内的各种生理和病理过程(Ridley,2011)。迁移的开始由肌动蛋白聚合和促使板状伪足和丝状伪足形成的Rho家族GTP酶驱动。越来越多的证据使得另一类肌动蛋白驱动的突出，称为侵袭伪足牵连于基质降解中(Murphy和Courtneidge，2011)。为进行转移，乳腺癌游走细胞形成侵袭伪足并渗入附近血管中。旨在表征与乳腺癌细胞向肺部(Minn等，2005)和脑部(Bos等，2009)转移相关的基因表达特征的研究鉴定了成为定点转移基础的多组基因。有趣的是，两组均包括表皮生长因子(EGF)家族的成员，表明通过共用受体EGFR发信号支持转移性传播。

胞内运输作为细胞迁移和肿瘤进展的关键特征出现(Mosesson等，2008)。例如，已经证实突变体p53通过增强型整联蛋白和取决于Rab偶联蛋白(RCP)的EGFR运输促进转移(Muller等，2010)。随同Rab蛋白一起，磷酸肌醇通过确定囊泡同一性在细胞区域化中起关键作用(Yuan和Cantley，2008)。例如，在PI(4,5)P₂(磷脂酰肌醇-4,5二磷酸)的D3位置通过磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的磷酸化生成侵袭伪足形成所必需的PI(3,4,5)P₃(Yamaguchi等，2011)。类似地，PI(4,5)P₂调节控制胞吞作用和肌动蛋白动力学特性的多种蛋白质(Saarikangas等，2010)，但是其水平受另外两类酶严格控制：磷脂酶C(PLCγ)促进PI(4,5)P₂水解，这样激活丝切蛋白(Cofilin)(一种肌动蛋白切割蛋白)并且驱动乳腺细胞迁移(van Rheenen等，2007)。同样，肌醇多磷酸5-磷酸酶，例如突触囊泡磷酸酶2(SYNJ2)，为肌醇环的D5位置脱去磷酸并且控制神经胶质瘤细胞迁移(Chuang等，2004；Malecz等，2000)。另外在某些前列腺癌样品中鉴定出纯合突变，Rossi等Cancer Genet Cytogenet.2005年9月；161(2):97-103。

发明内容

根据本发明一些实施方案的一方面，提供了一种预防肿瘤转移的方法，条件是所述肿瘤不是神经胶质瘤，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的突触囊泡磷酸酶2(SYNJ2)抑制剂，从而预防肿瘤转移。

根据本发明一些实施方案的一方面，提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的突触囊泡磷酸酶2(SYNJ2)抑制剂和与癌症发作或进展相关的细胞表面受体的抑制剂，从而治疗癌症。

根据本发明一些实施方案的一方面，提供了一种用于预防肿瘤转移的突触囊泡磷酸酶2(SYNJ2)抑制剂，条件是所述肿瘤不是神经胶质瘤。

根据本发明一些实施方案的一方面，提供了一种用于治疗癌症的突触囊泡磷酸酶2(SYNJ2)抑制剂和一种用于治疗癌症与癌症发作或进展相关的细胞表面受体的抑制剂。

根据本发明的一些实施方案，与癌症发作或进展相关的细胞表面受体为受体酪氨酸激酶。

根据本发明的一些实施方案，所述受体酪氨酸激酶为ErbB受体。

根据本发明的一些实施方案，所述ErbB受体为表皮生长因子受体(EGFR)。

根据本发明一些实施方案的一方面，提供了一种鉴定肿瘤转移的推定抑制剂的方法，所述方法包括在试验试剂的存在下，分析SYNJ2介导的PI(3,4,5)P₃向PI(3,4)P₂的加工，其中在试验试剂的存在下PI(3,4,5)P₃向PI(3,4)P₂的加工与试验试剂不存在时相比减少，表明为肿瘤转移的推定抑制剂。

根据本发明的一些实施方案，所述分析SYNJ2介导的PI(3,4,5)P₃向PI(3,4)P₂的加工通过竞争测定法进行。

根据本发明的一些实施方案，所述竞争测定法测定PI(3,4)P₂结合结构域从包含与PI(3,4)P₂结合的PI(3,4)P₂结合结构域的复合物的位移。