[发明专利]抑制缺氧诱导型转录因子复合体的活性的组合物和方法及其治疗肿瘤的用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年8月29日提交的美国临时申请第61/694,717号公开的发明的权益，将其全部内容以引用的方式并入本文中。

关于联邦赞助的研发的声明

本发明是根据美国国家科学基金会(National Science Foundation)所授予的合同第CHE-1161644号在政府的资助下得以完成的。政府在本发明中享有一定权利。

技术领域

本发明涉及桥二硫二酮哌嗪(epidithiodiketopiperazine)化合物，基于其的药物组合物，以及处理、减少或抑制缺氧(hypoxia)诱导型基因的转录和翻译的方法。

发明背景

癌症发病率和死亡率的高比例仍是西方社会人群主要关心的问题。除了对癌症患者以及其直系亲属成员有影响外，癌症还给社会造成了很大的负担。癌症治疗和病患护理的成本通常较高，并促成了健康保险成本增加，进而导致未保险的人比例更高，并因此使在未保险的人患病或受伤时的经济负担增加。癌症也因癌症患者旷日持久的缺席工作而对商业造成了显著的负面影响。

虽然多年来癌症治疗方法已大大改进，但仍有许多挑战，最显著的是癌症患者中的复发，以及治疗癌症晚期患者以及患转移性疾病或全身性癌症(例如白血病或淋巴瘤)的患者的困难。例如，改进的诊断方法结合更好的手术技术使肿瘤科医生更有信心移除肿瘤，同时将正常组织的移除减到最少。由此，可缩短患者的恢复时间，并且减少心理影响。然而，外科手术仅是治疗具有局部非转移性肿瘤或最低程度扩散的肿瘤的患者的少数有效手段之一。

化学疗法是针对某些癌症类型的另一治疗选择。然而，相比于正常细胞，化疗方法一般对肿瘤细胞没有特异性。因此，化学疗法通常伴随有严重的副作用，可以对患者的免疫系统和迅速分裂的组织(例如肝脏、肾脏、肠和上皮中的组织)特别有害。

癌的进展取决于血管发生或穿透每个实体瘤的新血管的芽生。定义癌的快速组织增殖造成大量的适应性细胞响应，其中主要是独特但相关的血管发生和增加的糖酵解过程。血管发生主要由一些促有丝分裂因子驱动，例如血管内皮生长因子(VEGF)，并且其受体起着关键作用。虽然新血管形成在胚胎发育中是必不可少的，但其在癌症中是极不受欢迎的，因为这些初生的血管会灌入肿瘤组织，并且为其提供增加的氧合作用和养分以便更快速的生长。血管发生是特别有害的，因为其造成双重威胁：其不仅加速肿瘤生长，而且经由新形成的脉管系统而提供代谢入口。由于对总体患者生存影响最大的是转移性生长，因此血管发生是关键的化疗靶标。而且，血管靶标不应对治疗产生抵抗，因为其不受发生在恶性细胞中的多重突变的影响。将血液供应(脉管系统)作为靶标的一个主要优点是：不同于癌组织中的细胞，构成血管的细胞是遗传稳定的，并因此应当对治疗具有减弱的抗性。

当肿瘤细胞继续增殖时，其被迫使远离携带代谢过程所需的氧和营养物的血液供应，并因此不能获得足够的氧灌注。接踵而至的缺氧¹造成厌氧代谢，其选择出糖酵解上调的细胞²。增强的糖酵解功能随后导致乳酸生成增加，这降低了细胞内pH并且可促进细胞外基质和基底膜的降解，从而促成血管发生³。糖酵解在克服肿瘤发生期间的生长抑制方面带来了显著的优势^4,5，多数原发性转移瘤展示了诸如己糖激酶1和2以及葡萄糖载体GLUT1和GLUT3等糖酵解酶的显著上调⁶。

缺氧是实体瘤最重要的标志之一，其在细胞增殖、信号传导和生长中起着重要作用⁷。典型的赘生物(neoplasm)通常在其早期缺乏血管。快速增殖的细胞有助于缺氧的发展⁸。尽管细胞增殖在肿瘤的远离血管的那些部分中有所减少⁹，但它们趋于选择更有侵略性的细胞表型。此外，已报告了远离血管的缺氧组织产生了对p53介导的细胞凋亡丧失敏感性的细胞⁷。

除了缺氧细胞缺乏足够的血液供应严重损害药物向这些细胞的递送这一事实之外，缺氧还导致抗药性中涉及的基因(例如P糖蛋白^10,11)的上调^12,13。最重要地，从转录的角度而言，缺氧造成血管发生¹⁴和肿瘤侵袭¹⁵中涉及的基因的上调，从而造成更具侵略性的癌表型¹⁶。