[发明专利]治疗中枢神经系统的肿瘤

说明书

政府权利

本发明根据美国国立卫生研究院授予的CA118816在政府支持下进行。政府享有本发明中的某些权利。

技术领域

本发明涉及包括同时递送至少两种抗肿瘤剂的中枢神经系统肿瘤的治疗，其中所述抗肿瘤剂之一是通过对流增强递送施用的。

发明背景

在美国每年被诊断的所有脑瘤中，大约一半是恶性神经胶质瘤并且会导致在18个月之内死亡。神经胶质瘤源自胶质细胞，最常见的是星形胶质细胞，并且可能出现在脑或脊髓中的任何位置，包括小脑、脑干或视交叉。神经胶质瘤可以根据其生长特性分成两组：低级神经胶质瘤和高级神经胶质瘤。低级神经胶质瘤在较长的一段时间内通常集中并且生长缓慢。低级神经胶质瘤的实例包括星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、毛细胞型星形细胞瘤。随着时间的推移，大部分这些低级神经胶质瘤去分化成生长迅速并且能够轻易扩散整个脑部的更加恶性的高级神经胶质瘤。高级神经胶质瘤的实例包括间变性星形细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤。

虽然用于恶性神经胶质瘤的常规疗法(包括手术切除、放射治疗和化学治疗以及它们的组合)有了发展，但是恶性神经胶质瘤仍旧与不良预后相关。例如，治疗剂的全身性递送通常与全身性副作用相关而在中枢神经系统(CNS)中只达到临界治疗浓度，因此全身性治疗的疗效有限。在2009年的一个II期临床试验中，研究了拓扑异构酶I抑制剂(伊立替康)和烷化剂(替莫唑胺(TMZ))在新近被诊断为恶性胶质瘤的受试者中的全身性同时递送的治疗效应，组合治疗的临床结果与单独的TMZ相当，而所述组合显得毒性更大并且耐受性更差。Quinn等，(2009)J.Neurooncol.95(3):393-400，标题为“Phase II trial of temozolomide(TMZ)plus irinotecan(CPT-11)in adults with newly diagnosed glioblastoma multiforme before radiotherapy”。

因此，仍然需要具有可接受的安全特性的更有效的治疗剂来治疗各种CNS癌症(包括神经胶质瘤)的生长和转移。

发明内容

本文公开了组合治疗剂以在中枢神经系统癌症的治疗中获得令人惊讶的协同效应的方法。当所述抗肿瘤剂的一种或两种通过对流增强递送(CED)施用时，本发明的方法提供两种抗肿瘤剂的一段时间内的同时递送。

本发明的方面包括用于抑制CNS肿瘤生长、减少CNS肿瘤、杀死CNS肿瘤细胞和/或治疗患有CNS肿瘤的患者的方法。所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的第一抗肿瘤剂和第二抗肿瘤剂，其中至少所述第一抗肿瘤剂是通过CED施用的并且其中所述第一抗肿瘤剂和第二抗肿瘤剂的同时施用抑制CNS肿瘤生长、减少CNS肿瘤、杀死CNS肿瘤细胞和/或治疗患有CNS肿瘤的患者。

在一个实施方案中，第一抗肿瘤剂是拓扑异构酶I抑制剂，它包括拓扑异构酶I/II抑制剂，并且优选是喜树碱或其衍生物。在一个优选实施方案中，拓扑异构酶抑制剂是脂质体包封的。感兴趣的喜树碱衍生物包括选自由9-氨基喜树碱、7-乙基喜树碱、10-羟基喜树碱、9-硝基喜树碱、10,11亚甲基二氧基喜树碱、9-氨基-10,11-亚甲基二氧基喜树碱、9-氯-10,11-亚甲基二氧基喜树碱、伊立替康、拓扑替康、7-(4-甲基哌嗪亚甲基)-10,11-亚乙基二氧基-20(S)-喜树碱、7-(4-甲基哌嗪亚甲基)-10,11-亚甲基二氧基-20(S)-喜树碱和7-(2-(N-异丙基氨基)乙基)-(20S)-喜树碱组成的组的那些。在另一个实施方案中，喜树碱衍生物选自由伊立替康、拓扑替康、(7-(4-甲基哌嗪亚甲基)-10,11-亚乙基二氧基-20(S)-喜树碱、7-(4-甲基哌嗪亚甲基)-10,11-亚甲基二氧基-20(S)-喜树碱或7-(2-(N-异丙基氨基)乙基)-(20S)-喜树碱组成的组。在特别优选的实施方案中，喜树碱衍生物是包封在脂质体制剂中的拓扑替康。

在一个实施方案中，第二抗肿瘤剂是烷化剂。优选地，第二抗肿瘤剂是选自由达卡巴嗪和TMZ组成的组的三氮烯。在特别优选的实施方案中，第二抗肿瘤剂是TMZ。

具体来讲，当替莫唑胺(TMZ)与通过CED施用的脂质体包封的拓扑异构酶抑制剂同时施用时，本发明的方法提供协同治疗效应。在某些实施方案中，拓扑异构酶抑制剂是拓扑替康。在某些实施方案中，全身施用TMZ，包括而不限于口服递送。在其它实施方案中，通过CED施用TMZ。