[发明专利]用于治疗眼障碍的方法

说明书

公开内容背景

Wnt基因家族编码一大类与Int1/Wnt1原癌基因和果蝇无翅(Drosophila wingless)(Wg)(果蝇Wnt1同系物)(Cadigan等人(1997)Genes & Development 11:3286-3305)相关的分泌性蛋白质。Wnt在多种组织和器官中表达，并且是许多发育过程所需的，所述发育过程包括果蝇的分段；秀丽隐杆线虫(C. elegans)的内胚层发育；以及哺乳动物的肢极性建立、神经嵴分化、肾形态建成、性别决定和脑发育(Parr,等人(1994)Curr. Opinion Genetics & Devel. 4:523-528)。Wnt途径是在胚胎发生期间和在成熟生物两者的发育的主要调节物(Eastman,等人(1999)Curr Opin Cell Biol 11: 233-240；Peifer,等人(2000)Science 287: 1606-1609)。

Wnt信号通过七跨膜域受体的Frizzled(Fz)家族转导(Bhanot等人(1996)Nature 382:225-230)。Frizzled细胞表面受体(Fzd)在经典和非经典Wnt信号转导两者中均发挥重要作用。在经典途径中，Fzd和LRP5/6(低密度脂蛋白受体相关蛋白质5和6)通过Wnt蛋白质活化后生成信号，其阻止通过“β连环蛋白破坏复合物”的β连环蛋白磷酸化和降解，允许稳定的β连环蛋白易位和在核中累积，并且因此允许Wnt信号转导。(Perrimon(1994)Cell 76:781-784)(Miller，J. R.(2001)Genome Biology；3(1):1-15)。非经典Wnt信号转导途径较不充分确定：存在已提议的至少两种非经典Wnt信号转导途径，包括平面细胞极性(PCP)途径，Wnt/Ca++途径和汇聚延伸途径。

糖原合酶激酶3(GSK3)、肿瘤抑制基因产物APC(腺瘤性结肠息肉病)(Gumbiner(1997)Curr. Biol. 7:R443-436)和支架蛋白Axin均为Wnt途径的负调节物，并且一起形成“β连环蛋白破坏复合物”。在不存在Wnt配体的情况下，这些蛋白质形成复合物且促进β连环蛋白的磷酸化和降解，而Wnt信号转导使复合物失活且阻止β连环蛋白降解。稳定的β连环蛋白因此易位至核，在其中它结合TCF(T细胞因子)转录因子(也称为淋巴样增强子结合因子-1(LEF1))，且充当TCF/LEF诱导的转录的辅激活物(Bienz,等人(2000)Cell 103: 311-320；Polakis,等人(2000)Genes Dev 14: 1837-1851)。

Wnt信号转导经由经典和非经典机制发生。在经典途径中，Fzd和LRP5/6通过Wnt蛋白质活化后，稳定的β连环蛋白在核中累积且导致TCF靶基因活化(如上所述；Miller，J. R.(2001)Genome Biology；3(1):1-15)。非经典Wnt信号转导途径较不充分确定：已提议至少两种非经典Wnt信号转导途径，包括平面细胞极性(PCP)途径和Wnt/Ca⁺⁺途径。

视神经和视网膜的疾病和变性病症是全世界的失明主因。黄斑变性(MD)是负责高敏锐度视力，称为黄斑的中央视网膜部分中的光感受器的丧失。年龄相关性黄斑变性(AMD)描述为“干性”或“湿性”。湿性、渗出性、新生血管形式的AMD影响约10%的具有AMD的人，并且特征在于生长穿过视网膜色素上皮(RPE)的异常血管，导致出血、渗出物、结瘢或浆液性视网膜脱离。百分比九十的AMD患者具有干燥形式，特征在于视网膜色素上皮的萎缩和黄斑光感受器的丧失。目前不存在任何形式的MD或AMD的治愈，尽管已用光动力疗法在减弱方面获得一些成功。

青光眼是起因于几种不同的眼疾病的病症，其通过对视神经的损害引起视力丧失。由于眼排出不足够而升高的眼内压(IOP)是青光眼的最常见原因。青光眼通常随着眼老化而发展，或它可以由于眼损伤、炎症、肿瘤或者在白内障或糖尿病的晚期病例中发生。它还可以通过由用类固醇治疗引起的IOP的增加引起。证明在青光眼中有效的药物疗法通过减少玻璃体液产生或通过促进眼排出而降低IOP。此类试剂通常是血管扩张剂，并且像这样作用于交感神经系统且包括肾上腺素能拮抗剂。