[发明专利]局部用的维生素D口腔补充组合物

说明书

技术领域

本申请的主题涉及在治疗口腔炎症中使用的局部用的（topical）维生素D口腔补充组合物。

背景技术

最近的研究已表明，人类牙龈上皮细胞（GEC）产生的肽，如防御素（defensins）和导管素（cathelicidin）LL-37，这两者都是抗菌的并且调制固有免疫应答。参见：Diamond, G等人，2008年， “在口腔和肺中保持防御蛋白：相似性和差异性”（“Hold defense peptides in the oral cavity and the lung: similarities and differences,”），牙科研究杂志 （J. Dent. Res.）， 第87卷:915-927页。研究还表明这些抗菌肽在细菌性牙周疾病的预防和控制中至关重要。具体地说，在牙周病原菌伴放线杆菌（Aggregaitbacter actinomycetemcomitans）存在时，这些肽已被证明会引发增加免疫应答和表现出抗菌活性。还已证实，在辅助性治疗存在时如维生素D补充剂即维生素D3[1,25（OH）2D3]和它的前体以及衍生物，负责产生这些抗菌肽的基因可以被上调（up-regulated）或诱导产生保护剂的表达提高。参见：McMahone, L等人，2011年 6月，“在牙龈上皮细胞中维生素D调制诱导的固有免疫”（“Vitamin D-mediated induction of innate immunity in gingival epithelial cells,”），传染与免疫杂志（Infect. Immun.），第 79卷6期：2250-7页。

发明内容

本发明提供了用于治疗口腔炎症的局部用维生素D口腔补充组合物。满足本发明目的合适的维生素D包括：

维生素D，

在1,3,和25号碳位置具有羟基的维生素D化合物，

1α,25-二羟基维生素D₃的酯类，

1,25-二羟基维生素D₃的酯类，

1,25(OH)₂D₃，1,25(OH)₂D₃的类似物，

骨化三醇、25(OH)D₃和25(OH)D₃的类似物以及它们的组合。

维生素D补充剂与口腔粘膜穿透吸收促进剂一起被包含在无水乳剂中。

本发明提供的用于治疗口腔炎症的局部用维生素D补充组合物包括：

可溶于唾液的无水乳剂载体;

达到有效水平的维生素D补充剂；和

透口腔粘膜吸收促进剂；其中：

当应用至口腔黏膜时，所述组合物形成附着于所述口腔黏膜上的可溶于唾液的粘膜粘附凝胶;

当所述可溶于唾液的黏膜粘附凝胶持续性地暴露在唾液流体时，所述黏膜粘附凝胶逐渐溶解，以控制所述维生素D补充剂和所述透口腔粘膜吸收促进剂释放到所述口腔黏膜；和

          当与所述口腔黏膜接触时，所述维生素D补充剂和透口腔粘膜吸收促进剂被动扩散透过所述口腔黏膜：

         （a)调制维生素D在体内的利用度和免疫应答；

         （b）维持循环的维生素D在充足的水平；和

         （c）最小化高血钙的风险。

本发明的维生素D补充组合物，当以无水乳剂组合物的形式局部地应用在口腔黏膜上时，形成附着于口腔黏膜上的凝胶。这些凝胶在唾液存在下逐渐溶解，释放维生素D和透口腔粘膜吸收促进剂，这两者的组合物使维生素D有效地被动扩散透过黏膜。

初期的牙周炎症、牙龈炎被认为是由牙齿结构的常规部位的细菌生物膜存在下释放的内毒素所引起的炎症反应。如果不进行治疗，这种状况经常发展到更严重的病理状况而被称为牙周炎。研究认为，频繁使用本发明的维生素D局部用补充组合物通过形成的粘膜粘附凝胶而提供保护，粘膜粘附凝胶在发炎部位持续性地释放维生素D组合物；由此诱导维生素D的被动扩散到黏膜内，这个过程相应地提高了抗菌肽的产量并且激发了公认的治疗免疫调制应答。

维生素D补充剂的扩散维持体内循环的维生素D在充足的水平，并且调制维生素D在体内的利用度和免疫应答，同时最小化高血钙的风险。