[发明专利]吲哚啉类

说明书

本发明公开了式I化合物或其药学上可接受的盐，其中W，Y，Z，R¹，R²，R³和R⁴如本申请中所述，以及在癌症治疗中使用所述化合物的方法。

发明领域

本发明涉及用作结合凋亡蛋白抑制剂(IAP)的SMAC蛋白的抑制剂，和/或结合IAP的活化胱天蛋白酶(caspase)的抑制剂的吲哚啉类。这些分子有用于改善、治疗或控制癌症，特别是实体瘤。

这些化合物结合IAP蛋白(包括XIAP和cIAP)的BIR2和/或BIR3域，导致活化或再活化胱天蛋白酶联级系统，并以此用于治疗增殖性疾病，包括癌症。

发明背景

癌症是引起肿瘤局部扩张以及潜在的远端转移的非受控细胞生长的疾病。癌症细胞赖以生长的一种机制是通过避免凋亡或程序性细胞死亡。已将凋亡途径改变与癌细胞抵抗标准疗法，例如化学疗法或辐射，以及癌症的出现和进展相关联。参见，例如，E.Dean等人.，“X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target,”ExpertOpin.Ther.Targets(2007)11(11):1459-1471

凋亡细胞死亡的两种基本途径是内源性途径和外源性途径。内源性凋亡途径的启动可通过各种机制，包括细胞压力和药物诱导的DNA损伤。外源性途径的启动可通过由趋化因子活化死亡受体。任一途径的启动导致称作胱天蛋白酶的一类蛋白酶家族的活化。一旦活化，胱天蛋白酶可用于裂开各种底物，产生导致效应器胱天蛋白酶3和7活化以及最终的细胞死亡的联级事件。IAP蛋白家族可结合并抑制胱天蛋白酶的活性，从而抑制凋亡。参见，例如Dean，supra，1460。

IAP可含有称作杆状病毒IAP重复(BIR)域的至多三个同源结构域副本，BIR1、BIR2和BIR3。原型IAP，cIAP和XIAP的BIR3域，可结合并抑制活化胱天蛋白酶9。相比之下，BIR2域结合并抑制胱天蛋白酶3和7。促凋亡蛋白Smac(还称作DIABLO)可阻断IAP的BIR2和BIR3域与活化胱天蛋白酶竞争，导致活化胱天蛋白酶从所述IAP释放并完成凋亡程序。参见，例如S.Wang，“Design of Small-Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists,”CurrentTopics in Microbiology and Immunology 348，DOI10.1007/82_2010_111，pp.89-113。

已报道肽和小分子结合XIAP和cIAP的BIR3域，模仿Smac蛋白的作用并释放活化胱天蛋白酶。参见，例如Dean，supra；以及M.Gyrd-Hanse等人.，“IAPs:From caspaseinhibitors to modulators of NF-κB，inflammation and cancer,”Nature Review/Cancer，2010年8月，Vol 10:561-574。

发明概述

本发明的一方面是式I化合物

或其药学上可接受的盐，其中W，Y，Z，R¹，R²，R³和R⁴如本申请中所述。

本发明还涉及药物组合物，其包含本发明的一或多种化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明进一步涉及改善、控制或治疗癌症的方法，所述癌症特别包括实体瘤，例如哺乳动物(特别是人)中的肺、胰腺、结肠、乳腺、骨和前列腺癌，其包括给予所述哺乳动物治疗有效量的根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐。

发明详述

定义