[发明专利]IL-20拮抗剂用于治疗肝脏疾病

说明书

用IL‑20拮抗剂减轻患有或怀疑患有肝脏疾病的对象的肝纤维化，该拮抗剂可以是阻断由IL‑20介导的信号转导途径的抗体。这些抗体包括特异性阻断IL‑20信号转导途径的抗IL‑20抗体和抗IL‑20R抗体。

发明背景

慢性肝细胞损伤导致肝纤维化和随后肝硬化的发展。肝纤维化是瘢痕过程，其中细胞外基质蛋白，包括胶原蛋白，积聚在肝脏以修复损伤。肝硬化涉及纤维带环绕的结节的再生。它是伴随肝血管变形的肝纤维化的高级阶段。尽管目前正开发用于延迟肝硬化的进展或甚至逆转硬化的众多治疗方法，但肝移植仍是治疗肝硬化的唯一治疗选择。Bataller等,J Clin Invest,2005,115(2):209-18和Schuppan等,Lancet.2008371(9615):838-51。

白介素IL-20(IL-20)是IL-10家族的成员，其包括IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24和IL-26。Blumberg等,2001,Cell 104:9-19；Pestka等,2004,Annu Rev Immunol 22:929-979。IL-20在单核细胞、上皮细胞和内皮细胞中表达，通过激活IL-20R1/IL-20R2或IL-22R1/IL-20R2的异质二聚体受体复合物作用于多种细胞类型。Dumoutier等,2001,JImmunol 167:3545-3549)。发现IL-20参与各种炎性疾病，如牛皮癣(Blumberg等,2001；Sa等,2007,J Immunol 178:2229-2240和Wei等，2005,Clin Immunol 117:65-72)、风湿性关节炎(Hsu等,2006,Arthritis Rheum 54:2722-2733)、动脉粥样硬化(Caligiuri等,2006,Arterioscler Thromb Vasc Biol 26:1929-1930和Chen等,2006,Arterioscler ThrombVasc Biol 26:2090-2095)、缺血性中风(Chen等,2009,J Immunol 182:5003-5012)和肾衰竭(Li等,2008,Genes Immun 9:395-404)。还参见Wei等,2006,J Biomed Sci 13:601-612。

发明内容

本发明是基于意外发现IL-20可能参与肝纤维化的发病机理以及结合到人IL-20或人IL20受体亚单位R1的抗体成功抑制了肝损伤小鼠的肝纤维化。

因此，本发明的一个方面涉及用于缓解对象肝纤维化或延迟肝纤维化发病的方法，包括给予有需要的对象有效量的IL-20拮抗剂。在一些实施方式中，IL-20拮抗剂是抑制IL-20介导的信号转导途径的抗体，如结合到IL-20蛋白(如，人IL-20)的抗体或结合到IL-20受体(如，人IL-20受体)的抗体。用于本文描述方法中的任何抗体可以是全长抗体或其抗原结合片段。或者抗体可以是人抗体、人源化抗体、嵌合抗体或单链抗体。

当结合人IL-20的抗体用于本文描述的方法，它可以是单克隆抗体mAb7E、其抗原结合片段或其功能性变体。在一实施例中，mAb7E的功能性变体与mAb7E包含相同的互补决定区(CDR)。在另一实施例中，功能性变体是mAb7E的人源化抗体。该人源化抗体可包括重链可变区(V_H)，其包括SEQ ID NO:8的氨基酸序列；和轻链可变区(V_L)，其包括SEQ ID NO:12或SEQ ID NO:13的氨基酸序列。