[发明专利]通过使用β‑氯环戊烷的亲水性酯前药减轻中央角膜增厚

说明书

相关申请

本申请要求2012年8月27日提交的美国临时专利申请序列号61/693,437的利益，其公开内容在此以引用的方式整体并入本文。

发明背景

青光眼是世界范围内失明的首要原因之一，其中在美国有超过250万人患有该疾病并且好几百万人之多处于发生青光眼的风险中。由于人口的老龄化，患上青光眼的个体数目将不断增长，这是因为老年人正不相称地受到影响。

基于其病因学，青光眼可以分为原发性青光眼和继发性青光眼。原发性青光眼，又名先天性青光眼，可以发生在不存在其它眼部病状下并且其潜在原因是未知的。然而，已知在原发性青光眼中观察到的眼内压(IOP)增高是由于流出眼外的眼房水阻塞所致。继发性青光眼是由另一之前存在的眼部疾病如葡萄膜炎、眼内肿瘤、扩大的白内障、中央视网膜静脉闭塞、眼外伤、手术操作以及眼内出血引起。一般说来，对于眼房水从后房向外流入前房且随后进入到巩膜静脉窦中的任何干扰都可导致继发性青光眼。

当前用于青光眼的治疗旨在通过减少所产生的房水的量或替代地通过使用机械装置增加流出眼外的流体来降低眼内的压力。以供用于治疗青光眼的局部施用的药剂包括缩瞳药(例如 Carpine、及)及肾上腺素(例如及)，其增加流体的流出；β阻断剂(例如)、碳酸酐酶抑制剂及α肾上腺素能激动剂(例如)，其减少流体的量；以及前列腺素类似物(例如)，其增加流体经由二次排流途径的流出。

用于治疗青光眼的眼用组合物的局部施用需要药物渗透穿过角膜并且进入到含有眼房水的前房中，其随后排入常规的流出途径中。眼内压是通过作用于巩膜静脉窦及葡萄膜-巩膜途径的药物来降低。药物渗透穿过角膜需要疏水性与亲水性特征的平衡。为了扩散到角膜中，药物必须充分可溶于非极性介质中并且它必须充分可溶于含水介质中以便扩散到角膜之外进入眼房水中。

用于治疗青光眼的潜在有用的药物可以作为前药酯递送。被酶促裂解(例如在角膜中)以再生活性化合物的前药酯的使用可以增强药物经由角膜渗透到前房中。然而，许多酯的疏水性太强以致不能从角膜中的高含水性的极性基质(最厚的层)中扩散出来并且进入到眼房水中。此外，此类化合物经常可溶性不足以在水溶液中配制。在本领域中需要具有渗透穿过角膜进入到前房中的能力的眼用组合物。同时，该种组合物需要呈现充分的亲水特性以便在水溶液中配制并且可溶于前房中。本文提供解决本领域中的这些及其它需要的组合物及方法。

发明概述

一方面，提供具有下式的化合物：

或其药学上可接受的盐。在式(I)中，R¹是取代或未被取代的芳基或取代或未被取代的杂芳基。L¹是键、取代或未被取代的C₁-C₁₀亚烷基或取代或未被取代的2至10元杂亚烷基。L²是键、取代或未被取代的C₁-C₁₀亚烷基、取代或未被取代的亚芳基或取代或未被取代的杂亚芳基。L³是键或取代或未被取代的C₁-C₁₀亚烷基。R²是取代或未被取代的烷基、取代或未被取代的杂烷基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的杂环烷基、取代或未被取代的芳基、或取代或未被取代的杂芳基。

另一方面，提供一种包含本文所提供的化合物及其实施方案以及药学上可接受的载体的眼用药物组合物。

另一方面，提供一种治疗人类眼科疾病的方法。所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所提供的化合物及其实施方案。

另一方面，提供一种减轻角膜增厚的方法。所述方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所提供的化合物及其实施方案。

发明详述

I.定义

本文所用的缩写具有其在化学及生物学领域中常规的含义。本文所列的化学结构及化学式是根据化学领域中已知的化合价标准规则来构建。

当取代基用其常规的化学式(从左至右书写)表示时，其同样包括将由从右到左书写结构产生的化学上相同的取代基，例如-CH₂O-等同于-OCH₂-。