[发明专利]阿哌沙班液体制剂

说明书

本申请提供了阿哌沙班液体制剂。本申请还提供了阿哌沙班液体制剂的给药方法。

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2012年9月26日提交的美国临时专利申请61/705,943和2013年3月5日提交的美国临时专利申请61/773,032的优先权；将这些申请的全部内容通过引用的方式并入本申请。

技术领域

本发明涉及阿哌沙班(apixaban)药物制剂。本发明具体地涉及阿哌沙班液体制剂。

背景技术

阿哌沙班为具有以下结构的已知化合物：

阿哌沙班的化学名称为4,5,6,7-四氢-1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代-哌啶-1-基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(CAS名称)或1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺(IUPAC名称)。

阿哌沙班披露于美国专利6,967,208和美国专利申请公开2012/0087978和2013/0045245，将其全部内容通过引用的方式并入本申请。阿哌沙班具有凝血因子Xa抑制剂的用途，将其开发为用于需要使用抗血栓药的多种适应症的口服给药方式，例如在进行髋部或膝部外科手术后的患者中以及在心房纤颤中预防卒中，或用于治疗静脉血栓形成。

在不能吞咽固体剂型的小儿人群和成人中，液体制剂对于给药阿哌沙班是重要的。

发明内容

本申请披露了包含阿哌沙班和媒介物的液体制剂。阿哌沙班在该媒介物中的溶解度可为至少0.50mg/mL。

所述媒介物可包括水和至少两种选自以下的增溶剂：非离子型表面活性剂、离子型表面活性剂、亲水性聚合物、乙醇、多元醇、聚乙二醇和碳水化合物。

在本发明的一个实施方案中，所述液体制剂适于口服给药和/或使用给药注射器(dosing syringe)经鼻胃管(nasogastric tube)和/或胃管(gastronomy tube)给药。

本发明的另一个实施方案为治疗血栓栓塞性病症(thromboembolic disorder)的方法，其包括对有此需要的患者给药治疗有效量的包含阿哌沙班和媒介物的液体制剂。

附图简述

图1A和1B描述了实施例5中的口感评估方法(taste assessment method)。

图2A和2B显示了实施例5中口感评估方法的结果。

图3为(A)阿哌沙班片剂和(B)本发明实施方案的阿哌沙班口服液体制剂的平均阿哌沙班血浆浓度-时间分布图(误差棒显示+1标准差)(研究1)。

图4为(A)通过口服注射器经口给药本发明实施方案的阿哌沙班口服液体制剂，(B)经由NGT给药本发明实施方案的阿哌沙班口服液体制剂，紧接着经由NGT给药60mL D5W，以及(C)经由NGT给药本发明实施方案的阿哌沙班口服液体制剂，紧接着经由NGT给药60mL婴幼儿配方奶粉的平均阿哌沙班血浆浓度-时间分布图(研究2)。

图5为(A)口服给药本发明实施方案的阿哌沙班口服液体制剂，(B)Boost Plus后给药本发明实施方案的阿哌沙班口服液体制剂，(C)经由NGT给药压碎的阿哌沙班片剂的平均阿哌沙班血浆浓度-时间分布图(误差棒显示+1标准差)(研究3)。

具体实施方式

阿哌沙班的低水溶解度(0.04mg/mL)是开发阿哌沙班液体制剂的最大障碍。进行了广泛的研究以鉴定支持低剂量浓度的媒介物。