[发明专利]基于巴氯芬和阿坎酸的黄斑变性病症的疗法

说明书

发明领域

本发明涉及用于治疗黄斑变性病症的组合和方法。更具体地说，本发明涉及基于巴氯芬和阿坎酸组合的新的AMD的联合疗法。

发明背景

年龄相关性黄斑变性(AMD)是全球影响老龄人口的失明的一个主要原因。已估计到2020年将有8,000万人受AMD影响。66-74岁年龄患者的发病率为10%，在75-85岁年龄的患者中，发病率增加至30%。AMD是一种退行性疾病，其特征为位于视网膜中心附近的黄斑的进行性损伤。黄斑是在光感受器中最集中的区域并因此涉及到中心视力和视敏度。存在多个与AMD有关的风险因素，老龄是主要的因素。其它因素包括眼部因素(较深的虹膜色素沉着、先前的白内障手术、远视屈光)或全身因素(吸烟、肥胖、饮食、种族、视网膜应激(暴露于日光)和心血管疾病)。几个基因位点已与AMD相关，包括补体系统的成分如CFH、ARMS2/HTRA1位点、C2、CFB、C3和CF1。HDL胆固醇途径的基因(LIPC、CETP和可能的ABCA1和LDL)、LDL途径(可能的APOE)、细胞外基质(COL10A1、COL8A1、TIMP3)、神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)和血管生成途径(VEGFA)也与AMD相关[1,2]。

AMD的病因学和发病机理仍不清楚，即使许多生物学过程涉及到AMD发病机理，例如在具有脂褐素积累、脉络膜缺血、氧化损害和炎症的视网膜色素上皮(RPE；恰在滋养视网膜细胞的视网膜外面的色素细胞层)中鉴别的衰老。最近注意也集中于血管上皮生长因子(VEGF)，因为它用作治疗靶标。AMD的最初临床和病理表现为布鲁赫膜(Bruch’s membrane) (脉络膜的最内层，参与将营养素供应给视网膜的血管层)中正常结构的增厚和丧失，在RPE中的脂褐素积聚和大的玻璃疣的数量增加。玻璃疣为积聚在布鲁赫膜内和RPE下面的细胞外沉积物。它们由以下构成：细胞残余物和源自变性RPE细胞的碎片，和蛋白质如糖蛋白、脂质、载脂蛋白(apoliproprotein) B和E、X因子、淀粉样蛋白P成分、淀粉样蛋白β、免疫球蛋白和炎症-相关蛋白质(包括补体系统的蛋白质如C5和C5b-9终端配合物)，以及补体调节因子(玻连蛋白和簇集蛋白)。它们在AMD的发病机理中的准确作用仍不清楚；但它们被公认为AMD标志已有很长的时间[1]。

在黄斑中的许多软玻璃疣(大的和难以区分的)的存在表现为早期AMD，伴有RPE色素沉着损伤。早期AMD与发展为晚期AMD的重要风险相关，其中发生视觉损伤。晚期AMD以两种不同的形式出现，湿性(1/3的患者)和干性形式(2/3的患者)。在湿性或新生血管性AMD形式中，视力丧失是在脉络膜毛细血管层中异常血管生长(脉络膜新血管形成)的后果。该过程最终导致出血、蛋白渗漏，和自黄斑下面的这些血管的瘢痕化，如果不经治疗，最终引起对光感受器的不可逆损害，视力快速丧失。干性形式，或地图性萎缩(geographic atrophy)的特征为表现为椭圆形区域的色素减退的RPE的细胞丧失。该过程导致光感受器变性，因为RPE细胞参与其维持。视网膜变薄，导致视力的进行性损伤[1]。

直至最近，激光治疗(光凝固法)是唯一批准的湿性AMD的治疗。这种技术旨在消除新的脉络膜血管，伴随对周围视网膜组织的损伤极小。长期严重的视力丧失被有效地减少，但没有视力的增加，以及高的复发率(50%)和41%的发展即刻中度视力丧失的风险。恰在激光治疗前，使用光敏化剂例如静脉内递送的维替泊芬(优先积累在新生血管膜中)会出现改进[3]。尽管有令人鼓舞的结果，但这些治疗选项却极少采用，因为它们只针对晚期疾病，并不对其进展起作用。

现在抗-VEGF药物是脉络膜新血管形成发病的护理标准。除了通常用作备选的不按药品标签(off-label)治疗的贝伐单抗外，实际上还有几种针对该适应症销售的VEGF抑制剂：培加他尼(pegaptanib)、雷珠单抗(ranibizumab)、阿柏西普(aflibercept)。采用这些治疗伴随显著的视觉稳定和改进。然而存在两个主要问题：需要严格的每月给药，增加了并发症如眼内炎的风险和VEGF抑制剂在眼部注射后可有效进入全身循环的长期安全性问题，特别是贝伐单抗和雷珠单抗，导致较高风险的血管事件。为减少注射的频率，许多努力都集中在改善抗-VEGF治疗方案。作为例子，已经提出抗-VEGF疗法与光动力疗法和糖皮质激素一起的组合，但最近的结果报告仅有微不足道的改进[4,5]。