[发明专利]用于抑制或防止肿瘤生长的骨桥蛋白肽片段

说明书

技术领域

本发明涉及与骨桥蛋白衍生肽片段相关之分离的药物活性分子、包含所述活性分子的药物组合物和营养补充剂以及所述组合物和补充剂用于治疗或预防肿瘤发生性癌(tumor-generating cancer)的用途。

背景技术

骨桥蛋白(OPN)是最初分离自矿化骨的胶原性细胞外基质的一种分泌型黏着糖磷蛋白(glycophosphoprotein)(Franzen 1985)。有多种不同类型的细胞表达骨桥蛋白，包括成骨细胞、动脉平滑肌细胞、白细胞、几种类型的上皮细胞和不同谱系的转化细胞(Denhardt 1995)。因此，已在许多组织中检测到OPN，包括肾、胎盘、内耳中的分泌上皮细胞和神经节以及血管系统中的平滑肌(Butler 1996)。骨桥蛋白还存在于许多体液中，例如血浆、尿、胆汁和乳中，并且其在许多转化细胞中表现出提高的表达(Senger 1988)。该蛋白质是高度酸性的，其中约25％的氨基酸为天冬氨酸盐/天冬氨酸和谷氨酸盐/谷氨酸，并且OPN含有大量的磷酸化的氨基酸(Sorensen 1994)。

发明内容

本发明人出乎意料地发现经口施用骨桥蛋白抑制并且甚至可能防止癌肿瘤生长。该作用完全在意料之外。首先，从无文献报道施用OPN具有与癌症治疗相关的有益作用；其次，非常意外的是经口施用的蛋白质在胃肠系统外具有医疗作用。

随后，本发明人进行了进一步临床前试验(参见实施例6和7)，并证明了与OPN相关的小肽片段也抑制癌肿瘤的生长。

因此，本发明的一个方面涉及分离的药物活性分子，其包含具有来自以下序列之至少三个氨基酸残基的氨基酸序列：

-SEQ ID NO.1的153位至160位或相对于SEQ ID NO.1的153位至160位含有一个或更多个保守氨基酸替换的氨基酸序列，或者

-SEQ ID NO.2的160位至167位或相对于SEQ ID NO.2的160位至167位含有一个或更多个保守氨基酸替换的氨基酸序列。

本发明的另一方面涉及分离的药物活性的骨桥蛋白衍生(OPN衍生)肽片段，其包含来自SEQ ID NO.1的140位至170位或来自SEQ ID NO.2的147位至177位的至少两个氨基酸残基的序列。

本发明的又一方面涉及本文限定之分离的药物活性的OPN衍生肽片段或本文限定之分离的药物活性分子，所述片段或分子用作药物。例如，本发明可涉及包含一种或更多种本文限定之分离的药物活性分子的活性剂，其用作药物。

本发明的另一方面涉及包含一种或更多种本文限定之分离的药物活性的OPN衍生肽片段或本文限定之分离的药物活性分子或者甚至是由所述片段或分子组成的活性剂，其用于治疗或预防涉及至少一个癌肿瘤的癌症。

在本发明的上下文中，术语“涉及癌肿瘤的癌症”指其间在患者体内或体表(in or on the patient)形成至少一个癌肿瘤的癌症疾病。所述至少一个癌肿瘤可以是癌症的原发癌肿瘤或其后续转移。

本发明的另一方面涉及治疗或预防癌症的方法，所述方法包括向患有癌症的对象或正处于发生癌症风险之中的对象施用一定量的活性剂，所述活性剂包含一种或更多种本文限定之分离的药物活性的OPN衍生肽片段或本文限定之分离的药物活性分子或者甚至由所述片段或分子组成，所述量有效治疗或预防所述癌症，并且其中所述癌症涉及至少一个癌肿瘤。

本发明的又一方面涉及药物组合物，其包含：

-活性剂，所述活性剂包含一种或更多种本文限定之分离的药物活性的OPN衍生肽片段或一种或更多种本文限定之分离的药物活性分子或者甚至由所述片段或分子组成，和

-可药用载体。

本发明的另一方面涉及营养补充剂，其包含：

-营养有效量的活性剂，所述活性剂包含一种或更多种本文限定之分离的药物活性的OPN衍生肽片段或一种或更多种本文限定之分离的药物活性分子或者甚至由所述片段或分子组成，和

-选自碳水化合物源、脂质源和蛋白质源的一种或更多种组分。

本文提供的一些方面涉及方法，所述方法包括向具有肿瘤细胞团的对象施用有效抑制肿瘤细胞生长或复制的量的活性剂。

在某些实施方案中，所述活性剂以约0.05mg/ml至约1g/ml的浓度施用。在另一些实施方案中，所述活性剂以约0.05mg/kg体重至约5g/kg的量施用。

在一些具体实施方案中，经粘膜施用所述活性剂。在另一些实施方案中，经口、经舌下、经口腔或经鼻施用所述活性剂。