[发明专利]用于预防和治疗先兆子痫的方法

说明书

本发明描述了通过施用贴壁基质细胞治疗或预防先兆子痫或子痫的方法。所述贴壁基质细胞可以源自骨髓、胎盘或脂肪组织。本发明还描述了使用贴壁基质细胞制备药物的用途，及包括包装材料的制品，所述包装材料包括用于治疗或预防先兆子痫或子痫的标签。

先兆子痫疾病

先兆子痫(妊娠期蛋白尿高血压；PE)在所有妊娠的3％至5％中出现。[1]在美国，其是妊娠相关孕产妇死亡的第二最常见原因，并且在发展中国家，其是孕产妇死亡率的主要原因。PE占全世界所有孕产妇死亡的约15％，折算为每年估计60,000名孕产妇死亡，即每十分钟就有一名妇女由于先兆子痫的并发症死亡[1，2]。

PE是一种在妊娠期间临床上存在高血压、水肿和蛋白尿的全身综合征。其通过联合检测两种因素进行诊断：新发型高血压(保持的静坐血压[BP]≥140/90mm Hg)和蛋白尿(≥300mg/24h)。目前对于PE唯一有效的治疗就是分娩。PE的并发症包括惊厥、高凝状态、急性肾功能衰竭和肺水肿[1，3]。

在正常人妊娠期间，向子宫的血流增加，在晚期妊娠达到心输出量的约25％。在第一孕期期间螺旋动脉的调节和扩张降低了子宫胎盘的血管阻力且增加了子宫胎盘的血流量。在发展先兆子痫的妇女中，子宫胎盘的血流量减少了50％至70％[3，4]。

母亲的健康主要取决于先兆子痫的类型(轻度或重度)、并发症(比如癫痫发作)的预防及适时分娩。

围产期结果取决于病症的严重程度，因此取决于使妊娠达到足月的能力。在严重先兆子痫的情况下，导致胎死的早产是许多情况下的结果。

尽管正常妊娠本身就是全身性炎症的状态，先兆子痫的特征为广泛全身性孕产妇炎症性反应[8]。正常妊娠中的全身性炎症性反应与先兆子痫的全身性炎症性反应并非本质上不同，但只不过是更轻度的。该发现导致提出当全身性炎性过程达到妊娠本身引起的孕产妇全身性炎症反应范围的极端时，出现先兆子痫，引起一个或另一个孕产妇系统代谢失调[8]。依据这理论，炎症性反应产生氧化应激，相反，氧化应激可以刺激炎症性反应，形成正反馈系统的基础。由胎盘的合胞体表面释放到孕产妇的循环中的一种或多种促炎症因子可能参与了该情况。

先兆子痫是一种对于人类妊娠特定的多系统病症；其发展的基础在妊娠早期已确定。病理学特点似乎是从妊娠的16周到20周的异常滋养层着床，和因此足够的胎盘床灌流所需要的孕产妇血管中异常生理学改变。随着妊娠进展，胎儿胎盘单位的代谢性要求增加，并且由于胎盘的异常浅侵入，螺旋小动脉没有扩张到足以适应所需的血流量增加。这引起胎盘功能障碍和导致血管痉挛和内皮损伤的来自缺血性胎盘的因子的异常释放。最新研究表明孕产妇、胎儿和胎盘循环中促血管生成因子(例如，VEGF和胎盘生长因子[PlGF])和抗血管生成因子(例如sFlt1[可溶性VEGF受体]和内皮因子[可溶性TGF-β受体])的不平衡参与了PE的发展。循环的促血管生成和抗血管生成因子之间不平衡进一步导致胎盘血管系统发育异常和循环因子减少，循环因子对于血管健康和血管舒张很重要，比如NO和PGI₂。

虽然对先兆子痫中的分子机制的理解很少，但是研究已经提示对胎儿-父亲抗原的胎儿耐受性不足在受孕和着床期间之间有联系[1，3，5-7]。有趣地是，已经建立了微嵌合体(microchimerisms)(母体的循环细胞，其是来自孕产妇的祖母或之前妊娠的残留物)的水平和PE发生之间的联系，其中较高的微嵌合体水平降低了PE的概率。这表明来自胎儿胎盘接触面的细胞，其与来自骨髓、胎盘和脂肪组织的贴壁细胞具有类似的来源(参见，例如，在国际专利公开号WO 2007/108003和WO 2009/037690中描述的细胞，将其全文并入本文作为参考)，可以减少PE的发生[8]。

在多数情况下，先兆子痫和子痫在分娩的一周至两周之内消失，但是20％的妇女在七年之内发展为高血压和微白蛋白尿(microalbuminuria)，心脏和脑的血管病的长期风险增加两倍[1，3]。

目前治疗选择的限制