[发明专利]1‑(5′‑(5‑(3，5‑二氯‑4‑氟苯基)‑5‑(三氟甲基)‑4，5‑二氢异噁唑‑3‑基)‑3′H‑螺[氮杂环丁烷‑3，1′‑异苯并呋喃]‑1‑基)‑2‑(甲基磺酰基)乙酮的晶型

说明书

技术领域

本发明涉及1-(5′-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-3′H-螺[氮杂环丁烷-3，1′-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮的新晶型，尤其是型A；其制备方法；包含所述晶型的组合物；及所述晶型作为杀寄生虫剂用于治疗有此需要的动物的用途。本发明还预期用于组合物的由型A制备的非晶(S)-1-(5′-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-3′H-螺[氮杂环丁烷-3，1′-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮作为抗寄生虫剂的用途及其使用方法。

背景技术

手性化合物1-(5′-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-3′H-螺[氮杂环丁烷-3，1′-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮具有以下结构：式(1)，其在本文中也称作化合物1。“*”代表手性碳。

化合物1及其制备描述在WO2012/120399(其整体结合在本文中)，实施例9中。该WO公告还公开了式(1)化合物为手性的并且其可作为杀寄生虫剂用于治疗具有寄生虫感染或侵袭的动物。在多步方法中，该化合物作为包含约90％的非晶S-对映异构体和约10％的非晶R-对映异构体的沉淀物释放。该非晶S-对映异构体通过沉淀出等摩尔量的S-对映异构体和R-对映异构体，即消旋体而获得。另外，该消旋体通过手性HPLC分离。由该制备获得的S-对映异构体和R-对映异构体通过HPLC(洗脱时间)、¹H-NMR分析和质谱表征。

如果化合物将作为医药学药剂或兽医学药剂开发，重要的是提供可以可靠地制备并大规模地纯化并且在储存时不会降解的化合物形式(通常称为药物物质或活性医药/兽医学成分/药剂)。因此期望该化合物的晶型且优选高熔点形式，因为高熔点结晶固体势必易于通过结晶纯化并且比非结晶(非晶)形式更稳定。

先前并未描述或表征1-(5′-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-3′H-螺[氮杂环丁烷-3，1′-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮的晶型。

医药或兽医学化合物的不同固态形式可具有本质上不同的物理性质。物理性质的这些差别可例如对医药或兽医学化合物如何制备、加工、配制或施用具有影响。例如，一种化合物的晶型可具有非常不同的性质：溶解度、溶出速率、悬浮稳定性、研磨期间的稳定性、蒸气压力、光学和机械性质、吸湿性、晶体尺寸、过滤性质、干燥、密度、熔点、降解稳定性、防止相转变成其它晶型的稳定性、颜色和甚至化学反应性。因此，期望鉴定在制备、加工、配制或施用该化合物中相对于其它固态形式提供优点的1-(5′-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-3′H-螺[氮杂环丁烷-3，1′-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮的新固态形式(即，晶型或多晶型)。

正如所述，在合成时，固态手性化合物1为约90∶10(S∶R)。固态(晶体)消旋体(等摩尔部分的S-对映异构体和R-对映异构体)的分离产生几乎纯净的非晶S-对映异构体，占最初合成化合物的约80％，其因此可以几乎纯净(约97+％)的晶体状态结晶。该消旋体的S-对映异构体和R-对映异构体还可通过手性HPLC进一步分离并结晶。

在结晶时，1-(5′-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-3′H-螺[氮杂环丁烷-3，1′-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮的S-对映异构体和R-对映异构体各自形成单无水晶型。该S-对映异构体的晶型命名为型A。R-对映异构体的晶型与型A类似，并且S/R消旋体的固态晶型命名为“结晶消旋体”。

发明内容

本发明涉及下文所示的1-(5′-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-3′H-螺[氮杂环丁烷-3，1′-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮(即，式1；化合物1)的新晶型，

“*”代表手性碳。

本发明的一方面为1-(5′-(5-(3，5-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-4，5-二氢异噁唑-3-基)-3′H-螺[氮杂环丁烷-3，1′-异苯并呋喃]-1-基)-2-(甲基磺酰基)乙酮的晶型A。