[发明专利]作为FGFR抑制剂的取代的三环化合物有效
| 申请号： | 201380041027.9 | 申请日： | 2013-06-12 |
| 公开（公告）号： | CN104507943B | 公开（公告）日： | 2017-11-21 |
| 发明（设计）人： | 吴亮星;张丰雷;何春红;孙亚平;路良;钱定权;徐美忠;卓金聪;姚文庆 | 申请（专利权）人： | 因塞特控股公司 |
| 主分类号： | C07D471/14 | 分类号： | C07D471/14;C07D471/22;C07D491/22;C07D495/14;C07D498/14;A61K31/519;A61K31/4375;A61P35/00 |
| 代理公司： | 北京万慧达知识产权代理有限公司11111 | 代理人： | 戈晓美,杨颖 |
| 地址： | 美国德*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 作为 fgfr 抑制剂 取代 环化 | ||
1.一种化合物，其选自：
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-N，N，1-三甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-8-甲酰胺；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(吗啉-4-基羰基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-[(4，4-二氟哌啶-1-基)羰基]-1-甲基-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1-甲基-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-1-甲基-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)丙基]-1-甲基-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-[(1-乙基哌啶-4-基)甲基]-1-甲基-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-[(4-羟基哌啶-1-基)甲基]-1-甲基-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-[(4，4-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-甲基-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-[(3，3-二氟哌啶-1-基)甲基]-1-甲基-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
8-(2-氮杂环丁烷-1-基乙基)-3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(3-吗啉-4-基丙基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
8-[3-(4-环丙基哌嗪-1-基)丙基]-3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)羰基]-1-甲基-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-{[(3R，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-基]羰基}-1-甲基-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-{[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]甲基}-1-甲基-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(4-{[3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-8-基]甲基}哌嗪-1-基)丙腈；
1-{[3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-8-基]甲基}哌啶-4-甲腈；
(3S)-1-{[3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-8-基]甲基}吡咯烷-3-甲腈；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-{[(1-甲基哌啶-4-基)氨基]甲基}-1，3，4，7-四氢-2H吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-{[(3S)-四氢呋喃-3-基氨基]甲基}-1，3，4，7-四氢-2H吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-{[(3R)-四氢呋喃-3-基氨基]甲基}-1，3，4，7-四氢-2H吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-(1H-咪唑-1-基甲基)-1-甲基-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(1H-吡唑-1-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-8-(2-吡啶-2-基乙基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2-氯-6-氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
8-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-甲基-1，3，4，7-四氢-2H吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-[2-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-甲基-1，3，4，7-四氢-2H吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1-(2-氟苯基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
1-环丁基-3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
1-环丁基-3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1-丙基-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
1-环丙基-3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
1-环丙基-3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
1-环丙基-3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苯基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1-吡啶-4-基-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-吡啶-4-基-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟苯基)-8-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-[(2-甲氧基吡啶-4-基)甲基]-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
1-{[3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-8-基]甲基}氮杂环丁烷-3-甲腈；
(3R)-1-{[3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-8-基]甲基}吡咯烷-3-甲腈；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-8-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1-(2-羟基乙基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯基)-8-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-[(2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-[(吡啶-3-基氧基)甲基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(2-羟基乙基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苯基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苯基)-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(2，3-二氟苯基)-8-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(4-氟苯基)-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯基)-8-(2-吗啉-4-基乙基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯基)-8-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(3-氟苯基)-8-[2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
1-{2-[3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-2-氧代-2，3，4，7-四氢-1H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-8-基]乙基}氮杂环丁烷-3-甲腈；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-乙基-8-[2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)乙基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)-8-(吗啉-4-基甲基)-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；和
3-(2，6-二氟-3，5-二甲氧基苯基)-1-(2-氟乙基)-8-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1，3，4，7-四氢-2H-吡咯并[3′，2′：5，6]吡啶并[4，3-d]嘧啶-2-酮；
或任何以上提及者的药学上可接受的盐。
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