[发明专利]涉及血管破坏剂和靶向缺氧的药剂的组合疗法

说明书

提交日期

本申请与在2012年6月1日提交的澳大利亚专利申请no.2012902291相关，并且要求所述澳大利亚专利申请的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

发明领域

本发明一般地涉及新的化学组合以及其在增殖性疾病并且特别是癌症治疗中使用的方法。

发明背景

通常用化学疗法和/或放射疗法来治疗癌症。尽管这些疗法经常有效地破坏大量的肿瘤细胞，但是其往往留下许多对该治疗有抗性的肿瘤细胞。这些抗性细胞可增殖以形成接下来对治疗有抗性的新肿瘤。化疗药物的已知组合的使用已导致产生多重抗药性(multidrug resistant，′MDR′)的肿瘤细胞。

增殖性疾病(例如癌症)的模式是多因素的。例如，在过去的四十年的研究已导致实现了细胞毒剂(或抗增殖剂)，其包括干扰微管装配的抗代谢剂、能够交联DNA的烷化剂、能够通过阻断DNA复制来干扰DNA烷化之基于铂的药剂、抗肿瘤抗生素剂、拓扑异构酶抑制剂等。在这样的疾病的治疗中，可将具有不同机制的药物相组合(例如，组合疗法)以具有包括有效治疗MDR肿瘤细胞在内的有益效果和最小化的副作用(例如不期望的细胞毒性)。然而这样的困难是，并非所有已知的抗增殖剂在组合中提供有用或有益的效果，因而许多实验室的研究目前集中于开发新的并且有用的抗增殖组合伙伴(combination partner)。

发明内容

本发明人已经发现，血管破坏剂(vascular disrupting agent，VDA)(特别是BNC105)与靶向缺氧(hypoxia)的药剂(特别是帕唑帕尼(Pazopanib)或硼替佐米(Bortezomib))联合起来使用提供了增殖性疾病治疗的高效组合。BNC105与帕唑帕尼以及BNC105与硼替佐米的组合确实已经示出了协同效应。

因此，本发明提供了用于治疗增殖性疾病的药物组合，其包含：(a)VDA，和(b)至少一种其他的靶向缺氧的药剂。

本发明还提供了用于治疗增殖性疾病的方法，其包括向有此需要的患者施用以下药剂的步骤：(a)VDA，和(b)至少一种其他的靶向缺氧的药剂。

本发明还提供了以下药剂在制备用于增殖性疾病治疗之药物中的用途：(a)VDA，和(b)至少一种其他的靶向缺氧的药剂。

本发明还提供了(a)VDA在制备用于增殖性疾病治疗之药物中的用途，其与(b)至少一种其他的靶向缺氧的药剂组合使用。

本发明还提供了(b)至少一种其他的靶向缺氧的药剂在制备用于增殖性疾病治疗之药物中的用途，其与(a)VDA组合使用。

本发明还提供了药物组合物，其包含(a)VDA，和(b)至少一种其他的靶向缺氧的药剂。

认为使用包含：(a)VDA，与(b)至少一种其他的靶向缺氧的药剂的组合来治疗增殖性疾病的效果要好于单独使用(a)或(b)所达到的效果。换言之，认为本组合具有累加或协同效应。

附图说明

图1涉及BNC105与肿瘤缺氧靶向剂组合的治疗原理。

图2使用BNC105P、帕唑帕尼或BNC105P+帕唑帕尼处理的具有RENCA肾肿瘤之小鼠的存活。

图3使用BNC105P、帕唑帕尼或BNC105P+帕唑帕尼处理的具有RENCA肾肿瘤之小鼠的右肾重量(mg)±SEM。

具体实施方式

除非上下文另有要求，否则贯穿本说明书和随后的权利要求书的词语“包括(comprise)”以及变体例如“包含”和“含有”将被理解为意指包括所述的整体或步骤或者整体或步骤的组，但不排除任何其他整体或步骤或者整体或步骤的组。

本说明书中对任何现有出版物(或从其中得出的信息)或对任何已知的内容的引用不是并且不应该被视为承认或认可或以任何形式暗示该现有出版物(或从其中得出的信息)或已知的内容形成本说明书所尽力涉及之领域的公知常识的部分。

组合伙伴(a)：血管破坏剂(VDA)

本文所使用的术语“血管破坏剂”是指能够破坏脉管系统(vasculature)，特别是肿瘤脉管系统的任何以及所有化合物。

合适的VDA的实例包括：

合成的化合物

ABT-751(E7010，Abbott)

MPC-6827(Azixa^TM，Myriad Pharmaceuticals)

CYT997(Cytopia)