[发明专利]用于治疗帕金森病的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗帕金森病或抵抗帕金森病的症状的组合物和方法。

背景技术

帕金森病(PD)是中枢神经系统的变性障碍。帕金森病的运动症状源自黑质(中脑的一个区域)中多巴胺产生细胞的死亡；该细胞死亡的原因不明。在PD的临床症状变成明显的时间之前，大约70-80％的纹状体多巴胺能神经元已经丧失。在该疾病的进程的早期，最明显的症状是运动相关的。以后，认知和行为问题可能产生，通常在该疾病的晚期发生痴呆。尽管多巴胺能治疗能够有效地治疗该疾病的早期阶段的运动症状，但是，它不是令人满意的治疗，因为它的效力在该疾病的晚期阶段发生损耗，并且它的长期使用会导致运动并发症。

帕金森病(PD)的主要运动症状运动徐缓、运动不能和休息性震颤源自纹状体DA含量的下降，该下降会造成神经元回路中的失衡。

使用DA(多巴胺)前体L-二羟基苯丙氨酸(左旋多巴(L-Dopa))或多巴胺(D)2/3受体激动剂的DA(多巴胺)替代疗法是当前治疗策略的主流。但是，这样的治疗仅仅控制主要疾病临床症状，不会治疗该疾病的根本原因，即多巴胺能细胞的进行性损失。相反，由于异常不随意运动(AIM)或运动障碍的诱导，它们可能使情形复杂化。此外，使用左旋多巴的长期治疗伴有它的效应的不能预见的波动。因此，需要新策略来治疗运动症状，改善或预防运动障碍，以及延迟、预防或逆转多巴胺能神经元损失。因而，干扰这些事件中的一个、或理想地干扰这些事件中的几个的治疗剂可以潜在地导致可能具有PD的缓解疾病性能的新类型的药物。预期这些新药物象左旋多巴一样有效，但是应当不会诱导运动波动或与多巴胺能治疗交叉敏化。

在PD的早期阶段，左旋多巴被代谢成多巴胺，所述多巴胺存储在纹状体的存活突触前多巴胺能纤维末梢(充当存储器和缓冲器)中。如果反馈回路是完整的，那么它的释放受到控制。但是，随着越来越多的末梢发生损失，对多巴胺的存储和缓冲能力发生损失，并且左旋多巴的效应的持续时间缩短。因而，经口摄入和随后基底神经节的搏动暴露会引起峰剂量运动障碍和/或运动波动。黑质变性已经发展至运动症状出现的水平以后，左旋多巴的单次注射足以建立被称作‘激发’的应答(Morelli等人，1987；Delfino等人，2004)：左旋多巴已经被施用并诱导运动障碍以后，每次随后的药物暴露将会引起该应答-即使它还没有施用几周。弱NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂金刚烷胺可以降低运动障碍强度，从而提示，谷氨酸能输入在基底神经节中的过度活性牵涉激发和运动障碍(Blanchet等人，1998)。临床和临床前研究提供了运动障碍的动物和患者中纹状体的改变的谷氨酸能功能的证据，包括谷氨酸受体的表达、磷酸化和突触组构的变化(Chase等人，2000)。此外，在纹状体中富含含有NR2B亚基的NMDA受体，且有证据表明，AMPA(α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸)受体拮抗剂也可以抑制运动障碍(Bibbiani等人，2005)。这些数据似乎指示，运动障碍涉及异常的谷氨酸能皮质纹状体输入。

为了逆转建立的运动障碍或首先预防运动障碍的发生，一个方案是，在治疗的早期替代多巴胺能治疗。由于它们在基底神经节内的独特分布以及它们与多巴胺相关细胞内信号传递级联的相互作用，已经开发了A_2A拮抗剂和NR2B-亚基选择性的NMDA拮抗剂。但是，使用A_2A拮抗剂(伊曲茶碱，Mizuno等人，2010)或NR2B拮抗剂(曲索罗地，Nutt等人，2008)作为PD患者中的治疗的临床试验没有表明预期的效力。

如已提及的，经典地将激发定义为这样的过程：通过该过程，脑变得敏化，使得多巴胺能疗法的施用会改变对随后多巴胺能治疗的应答。在切除神经的脑中的急性多巴模拟物治疗会诱导激发。

单侧6-羟基多巴胺(6-OHDA)损害的大鼠模型可以代表激发的定量模型。用多巴胺能药物(左旋多巴或多巴胺激动剂)长期治疗的这样的6-OHDA损害的大鼠发生对侧旋转(rotation)(即远离损害侧)的进行性增加，这被称作“行为敏化”。在该模型中，所谓的‘激发”剂量的DA受体激动剂的施用会使动物对DA激动剂的随后攻击的效应敏化。

当受试者变成对某种物质(其不同于所述受试者已经敏化的物质)敏化时，可以观察到“交叉敏化”的现象。

已经在偏侧帕金森病(hemiparkinsonian)小鼠的咖啡因-和左旋多巴-诱导的行为之间观察到交叉敏化(Yu等人，2006)。