[发明专利]二环噻唑类化合物

说明书

发明领域

本发明涉及新型二环噻唑类化合物，其抑制Traf2-和Nck-相互作用的激酶(TNIK)，并且因此可用作TNIK抑制剂施用于癌症患者，尤其是施用于实体癌患者，如结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或乳腺癌。

发明背景

Wnt蛋白构成一个大家族的分泌糖蛋白，其激活信号转导通路以控制多种细胞过程如确定细胞命运、增殖、迁移和极性。Wnt蛋白能够通过若干通路进行信号传导，被最好表征的是通过β-联蛋白的规范通路(Wnt/β-联蛋白信号传导)。Wnt/β-联蛋白信号传导的失调经常在许多人类癌症如结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、乳腺癌及许多其他癌症中发现。

TNIK已知是STE20家族激酶中的一个，其激活c-Jun N-端激酶通路并且调节细胞骨架。近期，在两种结直肠癌细胞系DLD1和HCT-116中，TNIK被鉴定为通常与抗-TCF4(T细胞因子-4)和抗-β-联蛋白抗体免疫沉淀的70个蛋白中的一个(Shitashige M等,Gastroenterology 2008,134:1961-71)。近期的研究已经证实，TNIK在规范的Wnt信号传导通路中发挥关键作用，并且因此TNIK可以是消除肿瘤中的异常Wnt信号传导的有前景的靶标(Shitashige M等,Cancer Res；70(12)；5024–33(2010))。即，靶向TNIK的小干扰RNA抑制结直肠癌细胞的增殖和通过将结直肠癌细胞皮下(s.c.)注射到免疫缺陷小鼠中产生的肿瘤的生长。

用于本发明效用(其是对抗癌剂的筛选)的评估方法已经被描述于由本发明的发明人提交的WO 2009/104413中。由本发明的发明人提交的WO 2010/64111公开了作为有效TNIK抑制剂的新型氨基噻唑类衍生物以及TNIK抑制剂对β-联蛋白和TCF4复合体的转录活性的作用。然而，至今未公开的是，具有本发明的二环结构的噻唑类化合物可用作TNIK抑制剂。

发明概述

本发明提供新型二环噻唑类化合物，其抑制TNIK，并且因此可用作TNIK抑制剂施用于癌症患者，尤其是施用于实体癌患者，如结直肠癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌或乳腺癌。

发明详述

根据本发明，我们发现了新型二环噻唑类TNIK抑制剂，其将对疾病如本文中所述的那些及对本领域技术人员明显的那些提供有效治疗。

本发明提供具有式(I)的化合物或其药用盐：

(其中，

R¹是

其中A¹、A²、A³、A⁴、A⁵、A⁶、A⁷各自独立地是C-Z或N，

R²是氢原子、取代或未取代的烷基，

R³是氢原子、取代或未取代的烷基、羟基、取代或未取代的烷氧基，

Q是

其中Y¹、Y²、Y³和Y⁴各自独立地是表示任选地硫原子、氧原子、碳原子，或被氢原子或低级烷基取代的氮原子，