[发明专利]壳聚糖聚合物用于治疗和预防冠状病毒引起的感染的用途

说明书

本发明涉及壳聚糖聚合物通过抑制冠状病毒的复制而用于治疗其引起的感染的用途。属于冠状病毒家族的人类病毒引起的呼吸道感染表现为正确的呼吸功能的不足和损伤。一些冠状病毒也可以感染许多动物物种（包括蝙蝠，小鼠，大鼠，猫，狗，兔，马，牛，鸡，火鸡和野生鸟类），引起了广泛的疾病，其中影响呼吸系统、消化道、肝、心血管系统和中枢神经系统。

具体地，本发明包括壳聚糖聚合物，具有用于治疗人与动物的上呼吸道感染、下呼吸道感染、哮吼、胃肠感染、神经系统感染、肝感染、心血管系统感染和川崎病的用途。

冠状病毒是具有一个正义单链RNA形式的基因组的有包膜病毒。最初，根据血清学方法将冠状病毒家族分成三组。

随着分子技术的实施，该病毒家族被重新组织，目前它由α-，β-，γ-和δ冠状病毒组成。

α冠状病毒包括多种动物病原体（例如，猫腹膜炎病毒、猪流行性腹泻病毒）与两种人类冠状病毒（HCoV-229E和HCoV-NL63）。β冠状病毒包括动物病毒，如鼠肝炎病毒（MHV），马冠状病毒，犬冠状病毒，和三种人类冠状病毒（HCoV-OC43、HCoV-HKU1和SARS-CoV）。γ-和δ-冠状病毒包括感染鸟类和海洋哺乳动物的病原体。

现有技术已知壳聚糖及其衍生物具有结合病毒并抑制其复制的能力。例如，已知壳聚糖的糖衍生物具有通过血凝素蛋白结合流感病毒的能力，该血凝素蛋白是流感病毒的典型蛋白具有结合糖残基的能力(李 X.等 (2011). 生物大分子，12: 3962 -3969；卡拉什尼科娃 I. 等 (2008). 分析化学 80: 2188-2198，牧村 Y. 等 (2006). 碳水化合物研究 341: 1803 - 1808, U.S. 6,680,054]。

类似地，微粒状未修饰壳聚糖用于抑制口蹄疫（FMDV）感染的复制。已证明，对乳鼠施用以微粒状壳聚糖，能够使其疾病症状减少(李 D. (2010). 病毒学杂志 7: 125)。

也已证明磺化壳聚糖衍生物具有抑制HIV-1病毒复制的抗病毒活性，其可能是通过阻断gp120病毒蛋白与其定位于易感细胞(CD4)表面的受体之间的相互作用实现（阿尔坦 M.等（2010）碳水化合物研究 345：656 - 662）。有文献报道，壳聚糖的磺酸衍生物能够抑制其它逆转录病毒和疱疹病毒家族的成员的复制（US2009286757，US2005209189，EP0497988，DE4242813和C 石原等（1993）疫苗11：670 - 674）。类似地，低分子量的壳聚糖具有对抗猫杯状病毒和小鼠诺罗病毒的抗病毒活性（苏X.等（2009）食品保护杂志72：2623 - 2628）。还有关于壳聚糖和壳聚糖衍生物的抗病毒活性的专利申请和专利。

然而，可溶性壳聚糖以及壳聚糖的磺酸衍生物，未表现出抗冠状病毒的活性。类似地，在体外条件下使用其它阳离子修饰的聚合物不具有抑制病毒复制的效果。已研发的聚合物，相对于上述的那些，表现出对其他人类病毒没有活性，如人类偏肺病毒，肠道病毒，流感病毒A和B，和人疱疹病毒1型。

本发明的目的是应用壳聚糖通过抑制冠状病毒的复制，治疗和预防冠状病毒引起的感染。

本发明的实质是应用式I的壳聚糖聚合物，其中R选自H或COCH₃（HTCC），或式I的壳聚糖聚合物，其中R选自H，COCH₃，或C₁₂H₂₅（HM-HTCC），治疗和预防冠状病毒引起的感染。

优选地，该聚合物用于治疗和预防α冠状病毒引起的感染，且特别优选的是HCoV-NL63引起的感染的情况。

优选地，该聚合物用于治疗和预防β冠状病毒引起的感染，且特别优选的是鼠冠状病毒MHV引起的感染的情况。

优选地，本发明的聚合物用于治疗和预防人或动物的症状表现为呼吸功能不足和损伤的呼吸道感染，特别优选的治疗和预防的感染为：上呼吸道感染，下呼吸道感染，儿童哮吼，胃肠感染，神经系统感染，以及川崎病。

壳聚糖聚合物HTCC是通过壳聚糖与氯化缩水甘油基三甲基铵反应而得到的。HTCC可以通过用疏水性基团取代进一步修饰，特别优选的是当所述疏水性基团是正十二烷基，给出了HM-HTCC。

这些聚合物优选地用作溶液，以液体或气雾剂的形式局部给药于上呼吸道（喉，鼻腔，呼吸道树），口服至胃肠系统，或静脉注射治疗和预防冠状病毒引起的疾病。