[发明专利]用于治疗癌症的嘧啶化合物

说明书

相关申请

本申请与2011年5月12日提交的PCT申请PCT/US2011/036215和2012年10月01日提交的PCT/US2012/058298有关。

发明领域

本发明涉及化合物、组合物和治疗癌症的方法。

发明背景

急性成淋巴细胞性白血病(ALL)是儿童中最常见的恶性肿瘤，常见类型在75％-85％的病例中通过化疗可治愈。总的来说，每年，更不常见的T细胞和罕见的B细胞亚型出现小于2000个病例，因此可以归类为罕见的疾病；这些亚型预后较差。不幸地是，无论哪种亚型，对治疗的抗性和复发都是儿科癌症死亡的主要原因。另外，ALL化疗可以引起较晚的并发症，其在儿科幸存人群中日益被认识到。实际上，在儿科癌症生存者中，直接与治疗有关的严重迟发效应(神经认知后遗症、听觉并发症、心血管功能障碍、胃肠/肝功能失常、生长迟缓、继发性恶性肿瘤和不育症)的发病率为约25％。更好地了解治疗抗性及其逆转不仅有助于复发的患者，而且有助于降低ALL患者所需化疗的剂量，从而降低对于未来生存者的长期毒性。

发明简述

本发明的第一个方面为式I或II的活性化合物：

其中∶

环A为5-或6-元杂芳基基团(例如，吡啶基、嘧啶基、噻唑基、呋喃基、哒嗪基、吡嗪基、咪唑基等)。虚线为任选的双键。X为N或O。Y为环A中任何合适位置的碳原子或S或N杂原子。

R¹为–R⁵R⁶，其中R⁵为共价键、C1至C3烷基或连接基基团(例如，磺酰胺、醚、酯、胺、酰胺等)，和R⁶为环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷基环烷基、烷基杂环烷基、烷基芳基、烷基杂芳基或烷基，且其中R⁶任选地被独立选择的极性基团取代一次、两次或三次；

R²为–R⁷R⁸，其中R⁷为共价键或C1至C3烷基，且R⁸为环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或烷基，且其中R⁸任选地用独立选择的极性基团取代一次、两次或三次；

R³选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂芳基烷基和烷氧基烷基，其中每个任选地用独立选择的极性基团取代一次、两次或三次；

R⁴为H、低级烷基、卤素或低级烷氧基；

或其药学上可接受盐。

本发明的另一个方面是在药学上可接受载体中如本文所述的活性化合物。

本发明的另一个方面是在有需要的受试者中治疗癌症的方法，其包括向所述受试者给药治疗癌症的有效量的如本文所述的活性化合物。

本发明的另一个方面是用于治疗癌症和/或用于制备治疗癌症的药物的如本文所述的活性化合物。

优选的实施方案的详细说明