[发明专利]作为ALX受体激动剂的经1-(对-甲苯基)环丙基取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及式(I)的经1-(对-甲苯基)环丙基取代的桥联螺[2.4]庚烷衍生物及其作为医药的用途。本发明还涉及包含制备这些化合物的方法、含有一种或多种式(I)化合物的医药组合物以及尤其涉及这些化合物作为ALX受体(ALXR)激动剂的用途的相关方面。

ALXR(别名脂氧素A4受体(Lipoxin A4受体)、FPRL1、FPR2；以核苷酸序列SEQ ID NO:1及氨基酸序列SEQ ID NO:2揭示于WO2003/082314中)是G蛋白偶合受体家族的成员。发现ALXR会响应于高浓度甲酰基-甲硫氨酸-亮氨酰-苯丙氨酸肽而介导钙的调动。此外，发现脂质代谢物脂氧素A4(LXA4)及其类似物会以高亲和力结合ALXR且在经ALXR转染的细胞中会使花生四烯酸产生以及使G蛋白活化增加(Chiang等人，Pharmacol.Rev.,2006,58,463-487)。已在多种动物疾病模型中评估LXA4的效应；且LXA4经证实具有有效抗发炎及促消退活性。展示LXA4或衍生物或稳定类似物的活体内活性的疾病模型为(例如)真皮发炎、背侧空气囊、局部缺血/再灌注损伤、腹膜炎、结肠炎、系膜增殖性肾炎、胸膜炎、气喘、囊性纤维化、败血症、角膜损伤、血管生成、牙周炎、角叉菜胶诱导的感觉过敏及移植物抗宿主疾病(GvHD)(Schwab及Serhan，Current Opinion in Pharmacology,2006,414-420)。脂氧素A4抑制IL-6在人类纤维母细胞样滑膜细胞中的表现(Sodin-Semrl等人，Int J Immunopathol Pharmacol(2004)17:15-25)，且稳定FPR2激动剂BML-111减轻胶原诱导的关节炎的严重程度(Zhang等人，(2008)Inflamm Res 57:157-162)，这表明FPR2激动剂可用于治疗类风湿性关节炎。患有急性肺损伤(ALI)的小鼠当经稳定脂氧素A4治疗时显示肺部发炎减轻(Jin等人，(2007)Anesth Analg 104:369-377)。已阐述在严重气喘中脂氧素A4含量较低(Celik等人，(2007)Clin Exp Allergy 37:1494-1501；Planaguma等人，(2008)Am J Respir Crit Care Med 178:574-582)及在动物模型中通过稳定脂氧素A4类似物改善气喘反应(Levy等人，(2002)Nat Med8:1018-1023；Levy等人，(2007)FASEB J 21:3877-3884)。在囊性纤维化中显示，肺部脂氧素A4的含量在囊性纤维化患者的肺及动物疾病模型中均降低(Karp等人，(2004)Nat Immunol 5:388-392)；经稳定脂氧素类似物的治疗改善患病的肺内的发炎细胞累积且减少相同动物的体重损失(Karp等人，(2004)Nat Immunol 5:388-392)。经脂氧素A4局部治疗增加上皮再形成且减少干燥角膜表面的发炎(Gronert,(2005)Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids73:221-229；Gronert等人，(2005)J Biol Chem 280:15267-15278)，这表明FPR2激动剂可用于治疗干性角膜结膜炎。在小鼠发炎性肠病模型中经口施用脂氧素A4类似物减轻结肠炎的严重程度(Gewirtz等人，(2002)Eicosanoids and other Bioactive Lipids in Cancer,Inflammation,and Radiation Injury,Kluwer Academic/Plenum Publishers,229-236)。