[发明专利]一种基于前列腺素的支气管松解药

说明书

发明领域

本发明涉及医药领域，即，肺病学，本发明涉及使用药物治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病，尤其是哮喘和阻塞性支气管炎，所述药物含有表现出支气管扩张效果的活性成分。

背景技术

目前只有三类药物(除了糖皮质激素，它具有抗炎效果)用于治疗哮喘和其他支气管阻塞性疾病，分别是：β-肾上腺素受体激动剂(作用快速且持久)；抗胆碱药(毒蕈碱受体拮抗剂)；茶碱(嘌呤衍生物)。

此外，目前的治疗模式包括常规的单用吸入性糖皮质激素或与长效的β-激动剂联用。然而，尽管表面看起来这些治疗方法很有效，但是约有半数哮喘患者对该治疗的反应不佳。另一问题是窒息的急性发作。对于长时间使用长效β-激动剂的患者，这些药物阻止患者哮喘发作的作用被削弱。扩大支气管松解药物种类的一种解决方法是开发其他的药理学靶点。

目前已知，天然的前列腺素E2通过与第二亚型EP受体相互作用而介导支气管扩张效果(X.Norel,L.Walch,C.Labat,J-P.Gascard,E.Dulmet,C.Brink.前列腺素受体参与人支气管制备物中的松弛作用。(X.Norel,L.Walch,C.Labat,J-P.Gascard,E.Dulmet,C.Brink.Prostanoid receptors involved in the relaxation of human bronchial preparations.//British Journal of Pharmacology(1999)126,867-872))。该效果在体外分离的支气管条带和实验动物的体内实验中均可以观察到。然而，由于强烈的咳嗽反射，不可能用天然的前列腺素E2阻断个体的支气管收缩。

本发明人通过对前列腺素进行分子修饰，引入含硝基的额外片段，即，得到了天然前列腺素E2的衍生物——11(S),15(S)-二羟基-9-酮-5Z,13E-前列酸(prostadienoic acid)的1’,3’-二硝基甘油酯，命名为硝基普罗斯通(nitroproston)，从而消除了该副作用。本发明人已经在之前的专利RU2067094中描述了硝基普罗斯通的制备以及其在平滑肌实验的活性谱。在豚鼠的气管松弛实验中，硝基普罗斯通的EC50值为0.007±0.025 mkM，而天然的前列腺素E2的EC50值为0.14±0.08 mkM，与天然的前列腺素相比，硝基普罗斯通表现出更好的活性。然而，与天然的前列腺素E2一样，动物的平滑肌实验中收集的数据并不足以得出如下结论：该物质适合作为支气管扩张药物用于人类。发明人对健康的志愿者和患有支气管哮喘的患者做了额外的研究，结果表明，将硝基普罗斯通用作人类的支气管松解药物是有效的，并且没有明显的副作用。

发明概要

基于11(S),15(S)-二羟基-9-酮-5Z,13E-前列酸的1’,3’-二硝基甘油酯(硝基普罗斯通)，本发明提供了一种支气管扩张药物。此药是适于通过吸入方式而引入呼吸道的硝基普罗斯通的任一形式，比如等渗溶液的形式。对处于不稳定消退期并表现出支气管痉挛症状的有限组哮喘志愿者进行的实验中，等渗溶液形式的硝基普罗斯通(每次吸入7.5μg的剂量)使得支气管持久扩张，并且无副作用。在患有哮喘的患者和在健康的志愿者里均无咳嗽发作的记录。暂时口干是吸入硝基普罗斯通溶液的唯一副作用。研究表明，治疗剂量(每次吸入5-20μg)的硝基普罗斯通无毒性，不会造成人体其他器官的反应。在啮齿类动物中检测的治疗指数超过15000。

因此，要求保护的化合物解决了扩大支气管扩张药范围的问题，并且可以用在医药中以治疗哮喘发作和其他的支气管阻塞疾病。

本发明的一个目的是提供了一种药物，意在治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病，尤其是哮喘和阻塞性支气管炎。

最好以吸入的方式给予上述药物，即有效成分是适合吸入的形式。打算吸入的，即，含有有效成分的药物剂型可以是，例如用作细分散喷雾的组合物，例如在推进剂中含有溶液或分散体形式的有效成分的喷雾；或用作分散组合物，其在水、有机介质或水/有机介质中含有有效物质。比如，适用于吸入的药物剂型可能是喷雾剂，其在推进剂中含有溶液或分散体形式的有效成分。

特别地，可以将本发明的药物制备成活性物质的酒精溶液形式。为了让该溶液适于用作喷雾剂，不必向其中加入液化石油气，如诺弗兰(norfluran，1,1,1,2-四氟乙烷)。

在优选的实施方式中，适合吸入的药物是生理溶液配制的11(S),15(S)-二羟基-9-酮-5Z,13E-前列酸的1’,3’-二硝基甘油酯的溶液。