[发明专利]剂量范围在2至30mg/kg的地塞米诺或其衍生物在癌症治疗中的用途

说明书

技术领域

本发明供了用于治疗癌症的药物和方法，并且包括降低细胞增殖和/或癌症细胞凋亡。

更具体而言，本发明提供了特定剂量的地塞米诺或其衍生物在癌症治疗中的用途。

背景技术

美国专利No.4,876,276中公开的地塞米诺(dexanabinol)为1,1二甲基庚基-(3S,4S)-7-羟基-Δ⁶-四氢大麻酚。地塞米诺是一种不影响精神状态的大麻素(cannabinoid)，之前已经证明其能够在体外快速杀死黑素瘤细胞。国际专利申请WO 2009/007700描述了地塞米诺在治疗黑素瘤癌细胞中的用途。其描述了地塞米诺的致凋亡作用，但没有公开其作用机制，并且在当时也没有完全理解该作用机制。因此，此前也就无法预见该药物在用于除黑素瘤以外的其它癌细胞中的可应用性。在该已有申请中，公开了地塞米诺是通过抑制黑素瘤细胞的核因子κ-B(NFκB)，从而治疗黑素瘤的。此外，也已经证明了地塞米诺在黑素瘤中既诱导凋亡，又抑制细胞的增殖。

然而，地塞米诺的作用机制要比仅通过与NFκB结合更为复杂。国际专利申请WO2011/030106描述了当施用足以使血浆浓度达到10μM至20μM浓度的地塞米诺时，地塞米诺对蛋白质N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体、环氧合酶-2(COX-2)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和核因子-κB(NFκB)、细胞周期蛋白依赖性激酶(例如，CDK2/A和CDK5/p25)、组蛋白乙酰转移酶(HAT)和法尼基转移酶有作用。

国际专利申请No.WO 03/077832描述了地塞米诺在降低癌细胞增殖中的用途。此外，还描述了该增殖的降低与炎症相关基因的调控有关。

然而，我们惊讶地发现施用特定剂量的地塞米诺或其衍生物、及其给药方案相比于现有技术而言是有益的并且是新颖的。

发明内容

人们已经发现，施用特定剂量的地塞米诺或其衍生物是有效的治疗癌症的疗法，其可诱导癌细胞凋亡和/或降低细胞增殖。

地塞米诺的已知的直接和间接的靶标为：

N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体

地塞米诺原本被开发为神经保护剂。其神经保护作用是由于其能够阻断NMDA受体。它立体特异性地阻断NMDA受体，这通过与这样的位点发生相互作用，该位点接近但区别于非竞争性NMDA受体拮抗剂的位点，并区别于谷氨酸、甘氨酸和聚胺的识别位点。与其它一些非竞争性NMDA受体拮抗剂不同的是，地塞米诺不会产生影响精神状态的效果，并且通常在人体中具有良好的耐受性。

环氧合酶-2(COX-2)

地塞米诺具有与其NMDA受体阻断能力无关的抗炎症以及抗氧化特性。该抗炎症活性与地塞米诺能够减少由环氧合酶-2(COX-2)产生的PGE2的分泌有关。COX-2是环氧合酶同工型中的一种，其中所述环氧合酶同工型与花生四烯酸(AA)代谢为前列腺素(PG)和其它类花生酸有关，其中类花生酸是一个已知的表现出炎症性质并且与炎症有关的化合物家族。大多数常见的NSAID(非甾族抗炎症药物)通过对酶活性位点进行修饰来抑制COX的活性，从而防止AA底物转化为PGE2(参见文献Hinz B等，J.Pharm.Exp.Ther.300:367-375,2002)。WO 2003/077832公开了地塞米诺所显示出的PGE2抑制活性不是在COX-2酶活性的水平上，而是发生在基因调控的水平上。

肿瘤坏死因子α(TNF-α)

已发现地塞米诺能够阻断TNF-α的产生或作用。这种抑制作用最可能发生在转录后的水平上。

如国际专利申请WO 97/11668和WO 01/98289所公开的，已发现地塞米诺阻断了TNF-α的产生或作用。由于在头部损伤模型中地塞米诺未影响TNF-α的mRNA水平，因此推测对细胞因子的抑制发生在转录后阶段(参见文献Shohami E.等，J.Neuroimmuno.72:169-77,1997)。

人TNF-α首先被翻译成一个27kd的跨膜前体蛋白，其被TNF-α转化酶(TACE)切割成17kd的分泌形式。在RT-PCR实验的基础上，Shoshany等人报道了地塞米诺对TNF-α的mRNA没有显著影响，但是却显著降低了TACE的mRNA水平，这支持了该药物在分泌抑制的水平上发挥作用的假设。

核因子κB(NFκB)

有实验证据表明，地塞米诺通过抑制IKB2的磷酸化和降解，来间接抑制核因子κB(NFκB)。