[发明专利]4‑氧代‑2‑戊烯酸和脑健康

说明书

描述

本发明一般涉及具有健康益处的组合物。特别而言，本发明涉及脑健康领域，例如改善记忆丧失。本发明的主题是用于改善记忆丧失的包含4-氧代-2-戊烯酸的组合物。

几乎每个国家中超过60岁的人的比例比任何其它年龄组增长得更快，其至少部分归因于预期寿命变长。这种人口老龄化可以被视为增加健康意识以及改善公共卫生护理的有效性和表现的成功故事。根据联合国人口司，超过60岁的人的全世界人口目前略低于9亿。到2050年，60岁以上的人口预计达到24亿。然而，老龄化增加患上多种疾病的风险，故现在我们社会的重要目的是允许人口以良好的健康状态老龄化。特别是对于老龄化人口，生活质量的核心是正确的认知表现及其维持。

大多数常见的精神障碍影响认知功能，主要是记忆处理、感知和解决问题。最直接的认知障碍是健忘症、痴呆和谵妄。

因此，本发明的目的是改良技术状态，特别是提供可用于改善记忆丧失的组合物。

发明人惊讶地看到，可由独立权利要求的主题实现本发明的目的。从属权利要求进一步开发本发明的理念。

因此，本发明提供用于改善记忆丧失的包含4-氧代-2-戊烯酸的组合物。组合物可以不用作药剂。

本发明还提供4-氧代-2-戊烯酸在制备用于改善记忆丧失的组合物中的用途。

4-氧代-2-戊烯酸具有CAS号4743-82-2和下列式

在正常老化期间和在神经变性疾患如阿尔茨海默病中，增加的氧化应激促使认知表现减退。氧化应激由人细胞在控制因反应性氧种类(自由基和过氧化物)造成的细胞损伤中或在去除反应性中间体中的损害产生。过氧化物和自由基的产生导致细胞组分的损伤，包括蛋白质、脂质和DNA。然而，值得注意的是在特定条件下，反应性氧种类可以是有益的，因为它们被免疫系统用作杀死入侵病原体的方式。

已发现氧化应激的不希望效应受抗氧化剂控制。核因子(红细胞源性2)-样2，也称为Nrf2，是抗氧化剂响应的主要调控因子。发明人惊讶地发现4-氧代-2-戊烯酸激活Nrf2。已知在很多神经元损伤急性模型中Nrf2的激活在保护神经元方面起关键作用(Vargas M.R.等人,Journal of Neuroscience,28(50),13574-13581,2008)。

转录因子Nrf2存在于细胞溶质中且结合于抑制剂Keap1。当结合于Keap1时，Nrf2还被蛋白酶体快速降解，因此其基底浓度低。在被应激源例如一氧化氮、生长因子或重金属活化时，从Keap1释放Nrf2。Nrf2浓度增加并且其易位到细胞核中。Nrf2然后结合于存在于编码很多抗氧化剂酶的基因的启动子区中的抗氧化剂-响应元件(ARE)(Kensler TW等人,Annu Rev Pharmacol Toxicol 2007；47:89-116)。

已描述Nrf2被食品化合物活化。已报道，分别从姜黄(turmeric rhizome)、葡萄、花椰菜(broccoli)和苹果分离的多元酚如姜黄素(Balogun E等人,Biochem J 2003年5月1日；371(Pt 3):887-95.)、白藜芦醇(Chen CY等人,Biochem Biophys Res Commun 2005年6月17日；331(4):993-1000)、莱服硫烷(sulforaphane)(F.Elbarbry等人,Journal Medical Plants Research,5,473-484,(2011))和槲皮素(Tanigawa S等人,Free Radic Biol Med 2007年6月1日；42(11):1690-703)激活Nrf2。例如US2009/0042980描述了包含神经保护量的亲电子化合物的组合物，其中亲电子化合物导致在哺乳动物细胞中Nrf2从Keap1/Nrf2复合物解离。专利中所述的此类亲电子化合物的例子为姜黄素。然而，这些化合物在体内的吸收和生物利用度有待于确认，故仍然需要鉴定更多的可用于控制氧化应激的不希望效应的化合物和组合物。姜黄素、白藜芦醇、莱服硫烷和槲皮素的非常低的水溶解度影响它们的生物利用度。相比之下，4-氧代-2-戊烯酸具有良好的水溶解度。

氧化应激是一种已与数种病症的神经变性相关的过程(A.Reynolds等人,Int.Rev.Neurobiol.,82,297-325(2007))。发明人调查了4-氧代-2-戊烯酸是否使神经元免受氧化应激。使用神经元和星形细胞的共培养模型，他们发现4-氧代-2-戊烯酸使神经元细胞免受被过氧化氢诱导的氧化应激。