[发明专利]微流过滤系统和集成微流体元件

说明书

本发明涉及优选用于提高小体积流体样品中所含组分的浓度的微流过滤系统。该系统包含微切向流过滤元件，该微切向流过滤元件具有能在流体样品经过时将该流体样品分离成渗余流和渗透流的半透膜。该流体线路进一步包含泵送元件、至少一个用于获得关于该线路内的流体样品的性质的信息的元件(例如用于获得关于样品粘度的信息或测定跨膜压力的两个或更多个压力传感器，或用于获得关于流体样品的组分浓度的信息的光学比色皿)、将这些元件连接到该线路上的多个导管和任选地流量调节器。

为提纯或浓缩流体样品中所含的组分而使用半透膜过滤流体样品的流过滤系统是现有技术状况中公知的。这些系统在提纯的情况下用于除去微粒或分子污染物，或用于提高例如用于实验室分析的流体中的组分浓度。这样的系统也可用于通过渗滤交换含有有用分子或微粒的溶剂。这样的过滤系统的膜可以与流体样品的流向垂直布置，以使该膜覆盖流道的整个直径，这被表征为垂直流过滤或死端过滤，或该膜表面可以与液体样品流基本平行布置，这被称作切向流过滤系统(TFF-系统)。

切向流过滤系统的优点在于，由于基本平行于膜表面的样品流向，发生自动清扫和清洁，以致借助此类系统通常可实现与相应的垂直流过滤系统相比更高的通量和更高的吞吐量。此外，大量样品连续流经膜表面，以致在此类系统中不容易发生堵塞、结垢或浓差极化。考虑到这些和其它优点，切向流过滤系统(TFF-系统)常用于生物技术和药物制造工艺。

在流体经过具有半透膜的切向流过滤元件的过程中，小于膜孔径的溶液组分作为渗透流流过该膜，而较大组分留在渗余流中。渗余流在流动线路中再循环，并以连续方式再泵过该膜。这样的TFF-系统用于在从该系统中取出渗透流时显著降低样品溶液的体积。因此，当以浓缩模式驱动该系统时，样品溶液变浓。

在另一些用途中，必须进行溶液中的两种或更多种组分(例如缓冲剂)的分离。因此，将通常但不是必须不含要分离的组分的交换缓冲液(渗滤液)添加到该系统中，以使一种组分作为渗透流取出并被另一组分(即被交换缓冲液)交换，以致最后，例如，一种缓冲剂被另一缓冲剂交换。渗滤模式和浓缩模式可以使用特殊控制策略在同一系统中进行。

文献WO 2006/026253A2描述了用于将实验室规模TFF-系统的结果转移至工业生产规模系统的切向流过滤(TFF)法开发装置。自动收集与“规模扩大”至工业规模过程相关的信息和数据。因此，提供能将储器的0.5升至5升批量浓缩成大约20毫升或小于20毫升的最低体积的全自动TFF-系统。因此，该系统的最低再循环体积(也称作最低工作体积)为大约20毫升(或更低)。为实现这样的最低再循环体积，使用专用罐存储流体。

用于容纳该储器的罐具有位于储器下游端的混合区。该罐的入口和出口位于该混合区中，以便能使浓缩物的所得体积为大约20毫升。尽管该储器的入口和出口位于该罐底部，但由于该罐的相对较大规模(最大体积为0.5升至2升或5升)，最低再循环体积的最低值限于大约20毫升或更低一点。最低再循环体积为大约20毫，升并可用这种系统降至大约15毫升或10毫升，但不能降至更低的值。因此，所提出的该系统无法用于或优化至在浓缩过程结束时达到小于10毫升的浓缩溶液最终体积。

切向流过滤系统常用在可用于生物技术、化学、治疗或诊断用途的物质的制造法中，以提高这些所需物质的浓度。由于这些制造法中使用的原材料和溶液通常昂贵和稀少，在工业规模过程之前，仅使用少量和小体积的溶液和样品设置实验室规模过滤过程。如果该组分是对大规模装置中存在的剪切力和其它力造成的破坏敏感的蛋白质等，这尤其重要。例如，必须在溶液中浓缩的生物技术生产的蛋白质极其昂贵，另一方面，对工业规模工艺装置中出现的力造成的破坏极其敏感。因此，在工业规模装置中在溶液中浓缩此类蛋白质的风险高。此外，这些蛋白质通常无法以更大量提供。

因此，在工业过程开发中强烈需要能将溶液的组分优选浓缩大于10倍并使用最多20毫升的起始体积的流过滤装置。

本发明的一个目的是提供优化的TFF-系统，其能处理最多20毫升、优选最多10毫升的溶液起始体积，并能浓缩该溶液的组分。浓缩过程结束时的浓缩溶液的所得体积应优选为最多2毫升，特别优选最多1毫升，特别优选最多100微升。该过滤法应快速经济、可重复并精确。

用具有根据权利要求1的特征的用于提高流体样品中所含组分的浓度的微流体流过滤系统解决了该问题。也用根据权利要求11的集成微流体元件解决该目的。