[发明专利]微流过滤系统和流过滤方法

说明书

本发明涉及微流过滤系统和流过滤方法，它们用于提高流体样品中所含的组分的浓度和/或含有化合物的流体的交换。所述系统包含具有微切向流过滤模块的线路，该模块具有半透膜，该半透膜能在流体样品经过时将该流体样品分离成含有流体中的所述化合物的渗余流和含有无所述化合物的流体的渗透流。该流体线路进一步包含集成到流体线路中的储器、泵和将这些元件连向所述线路的多个导管。所述系统优选在流体线路内进一步包含至少一个压力传感器和流压力调节器。

为提纯、浓缩或渗滤而使用半透膜过滤流体样品的流体流过滤系统是现有技术状况中公知的。这些系统用于提高例如用于实验室分析的流体中的组分浓度，或在提纯的情况下用于除去微粒或分子污染物。这样的系统也可用于通过渗滤交换含有有用分子或微粒的溶剂。这样的过滤系统的半透膜可以与流道内的流向垂直布置以使该膜覆盖流道的整个直径，这被表征为垂直流过滤或死端过滤，或该膜表面可以与液体样品的流向基本平行布置，这被称作切向流过滤系统(TFF-系统)或交叉流过滤系统。

切向流过滤系统的优点在于，由于基本平行于膜表面的流体样品流向，发生自动清扫和清洁以致借助此类系统通常可实现与相应的垂直流过滤系统相比更高的通量和更高的吞吐量。此外，大量样品连续流经膜表面以致在此类系统中不容易堵塞和结垢。考虑到这些和其它优点，切向流过滤系统常用于工业和/或生物技术工艺。

在流体经过具有半透膜的切向流过滤模块的过程中，小于膜孔径的溶液组分作为渗透流流过该膜，而较大组分留在渗余流中。渗余流在流动线路中再循环并以连续方式再泵过该膜。这样的TFF-系统用于在从该系统中取出渗透流时显著降低样品溶液的体积。因此，当以浓缩模式驱动该系统时，样品溶液变浓。

在另一些用途中，必须进行溶液中的两种或更多种组分(例如缓冲剂)的分离。因此，将通常但不是必须不含要分离的组分的交换缓冲液(渗滤液)添加到该系统中，以使一种组分作为渗透流取出并被另一组分(即被交换缓冲液)交换，以致最后例如一种缓冲剂被另一缓冲剂交换。渗滤模式和浓缩模式可以使用特殊控制策略合并在系统中。

文献WO 96/34679描述了考虑实际运行过程中出现的通量变化和组分通过行为而优化膜基过滤系统的性能的方法。这样的系统能用最低过滤面积在最短时间内从含有两种或更多种组分的样品溶液中最大程度地回收所需组分到渗余液中。因此，可以建立优化的渗滤法。

切向流过滤系统常用于制造可用于生物技术、化学和治疗或诊断用途的物质。在这样的工业规模制造法中，该过滤法常用于提高活性成分的浓度。在切向流过滤系统中，将含有要浓缩的组分(例如蛋白质、粒子、聚集体、离子、细菌、病毒、核酸、糖类等)的溶液置于集成到流体线路中的储器中。该储器与线路其余部分的体积相比具有大体积。在实验室规模的过滤系统中，该储器为大约0.1至5升。在工业规模系统中，该储器的体积更大。

具有集成在线路中的大储器的此类系统的浓度曲线具有指数形式。该浓度曲线显示随工艺时间经过的浓度，并在该过程开始时在相对于总流体体积作为渗透流仅取出少量流体时相当平坦。取出的流体越多且线路和储器中的流体减少得越多，该浓度曲线指数提高得越多。换言之，就起始体积而言该流体系统中的相对较小体积导致浓度曲线的大的提高。浓度曲线的这一行为是有利的，因为溶液中的浓度在宽的工艺时间范围内相对较小。因此，在此期间，该过程中的堵塞或结垢危险降低。

与线路其余部分的体积相比储器的大体积的缺点在于该线路的最低工作体积提高。由于该储器的大的内表面，不可忽略的流体体积留在储器内，即使其几乎排空。这一事实的原因是流体与储器表面之间的粘合力。这导致最大浓缩系数降低，因为整个线路的最低工作体积提高。此外，大储器中的大流体-空气界面可能促成流体中的组分与空气之间的不想要的反应。在实验室规模和工业规模的系统中都出现这一问题。最低工作体积有时被称作最低再循环体积。

工业规模过滤法的开发通常非常耗时和消耗成本并需要深入了解工艺参数。必须认证许多重要的参数，例如膜特性、流路构造、动力影响和其它工艺步骤。

WO 2006/26253A2公开了具有集成到线路中的储器的流体线路。所述线路属于实验室规模系统以获取可用于系统的更大规模开发认证和确认的数据。为了降低最低工作体积或最低再循环体积，使用专用罐容纳溶液。该罐在底部具有入口和出口。这种系统的缺点是流体溶液中所含的组分的不均匀分布。因此，建议该罐包含具有用于混合流体的磁搅拌器的混合区，由此制造更均匀的样品，可从其中获取有用的数据。具有搅拌器的这种专用罐相当昂贵并提高整个系统的复杂性。此外，磁搅拌器在流体组分上诱发剪切应力。