[发明专利]为用于治疗良性前列腺增生的α1A、α1D肾上腺素能受体和5-HT1A受体的拮抗剂的N-苯基哌嗪衍生物，包含所述N-苯基哌嗪衍生物的药物组合物

说明书

发明领域

本发明涉及药物产品和方法的技术领域。更具体地，本发明提供了作为α1A肾上腺素能受体、α1D肾上腺素能受体和血清素5-HT1A受体的配体和/或多重肾上腺素能受体的N-苯基哌嗪衍生物。这类物质是用于治疗良性前列腺增生和下尿路症状的原型的候选者并且可用于药物组合物。 

发明背景

G-蛋白偶联受体(GPCR)

与异源三聚体G蛋白偶联的受体具有七个跨膜结构域并且还称为“G蛋白偶联受体”(GPCR)(Oldham & HA MM, Nature 9:60-71, 2008)。

根据International Union of Basic and Clinical Pharmacology(IUPHAR) – 受体数据库，在人类中，这些受体被分为多个类别，包括Rhodopsin家族(R)(Fredriksson等人，Mol. Pharmacol. 63:1256-1272, 2003.)。 

根据OVERINGTON及其合作者(Nat. Rev. Drug Discov. 5(12) :993-996, 2006)，具有该GPCRs家族作为药理学靶标的临床使用的药物相应于大约四分之一的全球制药市场。这是合理的，因为这些受体的主要作用是识别许多内源和外源配体在细胞外作为激素、蛋白质、脂质、神经递质等(BJARNADóTTIR RN等人，Genomics 88:263-273, 2006: OLDHAM & HAMM, Nature 9:60-71, 2008)，其使它们参与许多生理学和病理生理学机制。例如，男性泌尿生殖系统中GPCR的激活调节肌肉收缩至细胞增殖和分化(AVELLAR等人，An. Acad. Bras. Cienc. 81(3): 321-344, 2009)。在这些受体上起作用的配体显示显著程度的结构多样性(WESS Pharmacol. Ther. 80(3) :231-264, 1998)。 

GPCR的R家族在这些受体的特定区域中，特别是在配体识别的疏水跨膜区域中在氨基酸序列方面显示极大的相似性。这能在例如α1A肾上腺素能受体和5-HT1A受体中检验，其具有在致力于与配体的质子化氮基团相互作用的TM3区域中的Asp残基以及在通过氢键识别配体中重要的TM5区域中的Ser和Tyr残基。考虑到这两种受体，这些配体识别区域彼此具有45%同源性(在OLDHAM & HAMM, Nature 9:60-71, 2008中评论)。此外，在与仍包含可质子化基团芳香族区域的氮分子相应的这些受体的配体之间有结构关系(FREDRIKSSON等人，Mol Pharmacol 63: 1256-1272, 2003)。 

肾上腺素能受体

在人类中，α1A、α1B和α1D肾上腺素能受体被不同基因编码(HIEBLE等人，Pharmacol Rev 45:267-270, 1995；MICHEL等人，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 352(1): 1 -10, 995)，其主要结构特征存在于氨基酸序列的高相似度，在它们的结构域中显示约65-73%的相似性(LANGER，Eur. J. Urol 36:.2-6, 1999；VARMA & DENG，Can. J. Physiol. Pharmacol. 78:267-292, 2000；ZHONG & MINNEMAN，Eur. J. Pharmacol. 375:261-276, 1999；HUH等人，Genes Genet. Syst. 85(l):65-73, 2010)。三种亚型具有广泛的组织分布并且可能为如由SCOFIELD等人使用大鼠组织进行的mRNA研究中显示的特殊亚型占优势(J. Pharmacol. Exp. Ther. 275: 1035-1042, 1995)。在该研究中，我们能观察到在大鼠前列腺和膀胱中α1A亚型的优势、肝中α1B的优势和主动脉中α1D的优势。

在自主神经系统中，al α1肾上腺素能受体负责调节非血管以及血管平滑肌收缩，因此在控制血管张力以及由此在控制血压中非常重要(HIEBLE, Pharm. Acta. Helv. 74(2-3): 163-171, 2000；MICHELOTTI等人，Pharmacol. Ther. 88:281-309, 2000)。