[发明专利]并用抗癌剂的感受性判定标记

说明书

技术领域

本发明涉及用于判定作为对象的患者的癌对抗癌剂是否具有治疗反应性的抗癌剂感受性判定标记及其应用。

背景技术

在抗癌剂中，有烷基化剂、铂制剂、代谢拮抗剂、抗癌性抗生素、抗癌性植物生物碱等种类。并且，这些抗癌剂中，根据癌的种类不同，有时显示效果，有时不显示效果。另外，已知即使是认为有效的种类的癌，根据各个患者也有时显示效果有时不显示效果。这样的抗癌剂对于各个患者的癌是否显示效果称为抗癌剂感受性。

奥沙利铂(L-OHP)是铂配位化合物类抗恶性肿瘤药。据认为，其作用机理与其它的铂配位化合物类抗恶性肿瘤药的顺铂(CDDP)、卡铂(CBDCA)同样，通过与DNA碱基形成交联而抑制DNA合成、抑制蛋白合成，但是L-OHP即使是对于CDDP、CBDCA无效的大肠癌也显示抗肿瘤效果，显示与以往的铂配位化合物类抗恶性肿瘤药不同的抗肿瘤谱。美国已经在2004年1月承认通过其与氟尿嘧啶(5-FU)/左亚叶酸盐(LV)的并用作为转移性结肠-直肠癌的一线治疗药，在日本，在2005年4月在药价中也收录了对于“不能切除治愈的晚期、复发的结肠-直肠癌”，其与LV和5-FU的静脉内持续给药法的并用(FOLFOX4法)。就晚期复发大肠癌的治疗而言，在二十世纪90年代前半叶之前所进行的5-FU/LV疗法的生存率为10～12个月，与此相对，使用添加了L-OHP的FOLFOX疗法的生存期为19.5个月，几乎达到了2倍。并且，在2009年8月，同样地通过与5-FU/LV的静脉内持续给药法的并用所进行的“结肠癌中的术后辅助化学疗法”追加了效能、效果，是能够在大肠癌患者中扩大使用并能够期待有益性的药剂。

5-FU是1957年开发的氟化嘧啶类抗癌剂，目前仍然是作为消化器官癌化学疗法的基本的药剂。摄入癌细胞的5-FU通过下述作用机理发挥杀细胞效果，即，主要通过作为活性代谢物一磷酸氟代脱氧尿苷(fluorodeoxyuridine-5’-monophosphate，FdUMP)引起胸苷酸合酶(thymidylate synthase，TS)的抑制，从而引起DNA合成抑制，此外，通过同样作为活性代谢物的5-氟尿苷三磷酸(5-fluorouridine triphosphate，FUTP)引起的RNA功能抑制等。

就对于晚期-转移大肠癌的化学疗法而言，通过并用20世纪90年代登场的伊立替康(CPT-11)、L-OHP等的关键药物(key drug)和至今作为大肠癌治疗的中心药剂的以5-FU为中心的氟化嘧啶制剂，能够大幅改善以生存率为代表的临床成绩，但是，现状是治疗奏效的患者只有大概一半左右，在冒着严重的副作用等风险而投与抗癌剂的一半的患者中得不到疗效。在癌化疗法中提供最适合的治疗方法时，当务之急是确立判别各个治疗反应性(有反应者、无反应者)的抗癌剂感受性的预测标记。

一般而言，癌化学疗法的治疗疗程是长期进行的，一边观察副作用的出现一边重复几个疗程进行治疗之后，判断是否获得疗效或者是否应该继续这样给药，但到目前为止，事实是花费长的时间和高额的医疗费，还引起副作用的出现。因此，如果有能够对于各个患者在治疗前或者治疗早期预测能否得到疗效的方法，则能够降低患者的负担、副作用的出现，削减医疗费。

对于以晚期大肠癌患者为对象的化学疗法的治疗反应性生物标记相关的大规模应用临床试验(FOCUS Trial)的报告中，作为5-FU/L-OHP并用疗法的效果预测因子，只有Ⅰ型拓扑异构酶(Topoisomerase-1，Topo1)显示了弱的关联性(非专利文献1)。因此，尚未确立在5-FU/L-OHP并用疗法中可靠预测具有感受性的患者的方法，确立能够进行通过L-OHP/5-FU/LV的3剂并用的FOLFOX疗法的效果预测或者治疗反应性的早期诊断的生物标记是当务之急。另外，近年来，还确立了在FOLFOX疗法中加入贝伐单抗的疗法，并且，添加西妥昔单抗、帕尼单抗等抗体药物及伊立替康、达沙替尼等低分子化合物的并用疗法的临床研究也在进行中，作为这些疗法的关键药物的包含5-FU和L-OHP的抗癌剂的感受性判定标记的重要性也日益增大。

现有技术文献

非专利文献

非专利文献1：J Clin Oncol 2008；26；2690-2698.

发明内容

发明所要解决的课题

本发明的课题在于提供一种能够判别各个患者的治疗反应性的抗癌剂感受性判定标记和利用该判定标记的新的癌症治疗方法。

用于解决课题的方法