[发明专利]中枢神经变性疾病的改善和/或治疗用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及伴有学习·记忆障碍的中枢神经变性疾病的改善和/或治疗用组合物。

背景技术

在现代的高龄化社会中，阿尔茨海默病和帕金森病等中枢神经变性疾病的患者增加，正成为社会问题。其中，阿尔茨海默病是一种伴有认知功能障碍、学习·记忆障碍等的进行性中枢神经变性疾病，认为其原因在于：由降低对学习·记忆重要的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能的β-淀粉状蛋白肽的聚合和蓄积引起的神经变性(参照非专利文献1)。

通常，记忆至少包括三个过程、即记忆的获得(以下，在本说明书中还称作“铭记”；encoding)、保持(retention)和想起(以下，在本说明书中还称作“追忆”；recall)的过程，认为这三个过程的机理不同。在阿尔茨海默病中，若神经变性进行，则形成阻碍新记取的能力即记忆的获得(或学习)或铭记、同时还无法保持和想起过去获得的记忆的状况。其结果，理解为作为本疾病的核心症状的学习·记忆障碍变得明显。

其中，作为具有改善记忆的保持和想起能力的作用的天然黄酮类之一，已知有式(I-5)所示的川陈皮素(Nb)(参照专利文献1或非专利文献1或2)，还已知川陈皮素对神经细胞具有伸长神经突起的作用(参照专利文献2)。

[化学式1]

同样，已知作为天然黄酮类之一的式(I-1)所示橘皮素(S1)对神经细胞具有伸长神经突起的作用(参照专利文献2)。

[化学式2]

在学习·记忆形成的神经回路的海马中，作为控制学习·记忆的重要的神经细胞内信号传递路径，近年来明确了与NMDA受体连接的环腺苷3’,5’-1磷酸(cAMP)/cAMP依赖性蛋白激酶A(PKA)/ERK(细胞外信号调节激酶)/cAMP应答序列(CRE)结合蛋白(CREB)系统。已经明确：若该神经细胞内信号传递路径(cAMP/PKA/ERK/CREB信号传递路径)被激活，则学习·记忆能力亢进，同时还引起cAMP应答序列(CRE)依赖性转录活性(以下，在本说明书中还称作“CRE依赖性转录活性”)的增强(参照非专利文献3)。另外还暗示：在阿尔茨海默病患者脑内，cAMP/PKA/ERK/CREB信号传递路径的功能降低(参照非专利文献4)。事实上，证实这种情况的证据也有报道(参照非专利文献5)。

已知该CRE依赖性转录活性不仅与学习记忆能力有关，还与作为多巴胺(DA)的生物合成酶的酪氨酸羟化酶的转录调节有关。

本发明人之前公开了：与来自现有的柑橘类果皮干燥物(陈皮)的提取物相比，来自含有高比例的川陈皮素的特殊柑橘类果皮干燥物(N陈皮、橘皮和大红桔的果皮等)的提取物显示出优越的中枢神经变性疾病改善效果；以及显示出CRE依赖性转录活性和学习·记忆障碍改善作用(参照专利文献3)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开2005/082351号公报；

专利文献2：日本特开2002-60340号公报；

专利文献3：国际公开2011/105568号公报；

非专利文献

非专利文献1：日本薬理誌(Folia Pharmacol. Jpn.) 132, 155-159(2008)；

非专利文献2：The Journal of Pharmacology and Experimental 

Therapeutics, 第321卷, No.2, 第784-790页(2007)；

非专利文献3：Nat Neurosci. 1, 595-601(1998)；

非专利文献4：Trends in Pharmacological 27, 33-40(2006)；

非专利文献5：Brain Research 824, 300-303(1999)。

发明内容

发明所要解决的课题

在这样的状况下，若开发出超过川陈皮素(Nb)和橘皮素(S1)的抗中枢神经变性疾病活性、特别是阿尔茨海默病的改善和/或治疗效果的化合物，则可以期待着实现该疾病的有望的根本性治疗药的开发。该目标的实现会朝着克服现代高龄化社会中的认知症等难治进行性神经疾病大幅前进。