[发明专利]一种多取代单环嘧啶类JNK激酶抑制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种多取代单环嘧啶类JNK激酶抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术

JNK，c-Jun N-末端激酶（JNK）连同p38和细胞外信号调节激酶（ERK）是促分裂原活化蛋白激酶家族的成员。已经鉴定了三个截然不同的基因（JNK1、JNK2和JNK3），它们编码10种剪接变体。JNK1和JNK2在广泛多样的组织中表达，而JNK3主要在神经元中表达。JNK家族的成员通过促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)以及环境紧张活化，活化后的JNK通过磷酸化特异底物而产生细胞活动信号，研究表明这些由JNK诱导或传导的信号在炎症、T细胞功能、细胞凋亡和细胞存活中发挥重要作用，所述底物包括转录因子如c-Jun、激活蛋白-1（AP1）家族成员和ATF2，以及非转录因子如IRS-1和Bcl-2。大量研究显示神经元细胞的凋亡与JNK3激酶的过度活化和表达有关，同时由于JNK3较多地分布在神经元中，因此JNK3是研发治疗由神经元变性坏死所引起的疾病（如帕金森症）的理想靶标。

神经变性疾病，如阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）和中风，是中枢神经系统（CNS）疾病，其特征在于突触损失、神经元萎缩和死亡。研究显示：在分离的原代胚胎神经元和多种神经元细胞系引入多样化的刺激之后，导致c-Jun活化的JNK途径在其凋亡中发挥因果作用。在PD的动物模型（MPTP模型）中，与神经元细胞死亡同时观察到升高的磷酸-MKK4和磷酸-JNK。将JNK抑制性肽（JIP-1肽）用腺病毒基因转移到小鼠纹状体中，减轻了行为损伤，其中通过抑制MPTP-介导的JNK、c-Jun和胱天蛋白酶活化，因此阻断了黑质中的神经元细胞死亡；也有基因标记研究表明，有JNK2或/和JNK3缺少的小鼠对MPTP诱导的神经元细胞死亡有增加的抵抗能力。另外，在AD患者的人脑或啮齿动物的脑切片中观察到了JNK的过度激活，所述啮齿动物的脑切片来源于神经变性疾病的动物模型。例如，在来自AD患者的事后检查的脑中检测到增加的磷酸JNK。在啮齿动物的AD模型中施用JNK抑制性肽（JIP-1肽）防止突触可塑性的损害，所述AD是通过施用β-淀粉样蛋白肽来诱导的。还有，，在由谷氨酸兴奋毒性诱导的缺血性中风的动物模型中，缺失JNK3但是不缺失JNK1或JNK2的小鼠对于红藻氨酸（谷氨酸受体激动剂）-介导的发作或神经元死亡具有抗性。这些数据提示，JNK3主要负责谷氨酸兴奋毒性，谷氨酸兴奋毒性是缺血性病症中的一个重要成分。总之，这些研究结果提示JNK是对于与神经元细胞死亡相关的多种CNS疾病的有吸引力的靶标。

Candice E.Crocker等人报道了一种JNK3激酶抑制剂（Candice E.Crocker等人，JNK Inhibition Protects Dopamine Neurons and Provides Behavioral Improvement in a Rat6-Hydroxydopamine Model of Parkinson’s Disease ACS Chem.Neurosci.2011,2,207-212），该抑制剂结构如下：

该抑制剂IC₅₀为216nM。

发明内容

本发明的目的在于提供一种特定的杂环化合物即多取代的单环嘧啶类衍生物，该化合物可以抑制c-Jun N-末端激酶（JNK）的磷酸化活性从而具有减小或消除神经细胞坏死的倾向，对神经元细胞有显著的保护作用。

本发明的目的是采用如下技术方案来实现的。

一方面，本发明提供一种具有式（Ⅰ）所示结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、对映体或外消旋混合物，

其中，M选自取代或未取代的芳基、杂芳基或含一个或多个N原子或硫原子或氧原子的杂环基团或者含N、O、S中的两种杂原子的杂环基团；

R¹选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C₁-C₄的烷基，C₁-C₄的烷氧基；

R²选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C₁-C₄的烷基，C₁-C₄的烷氧基；

R³选自H、F、Cl、Br，直链、支链或环状的C₁-C₄的烷基；