[发明专利]一种氯吡格雷异构体(+)-(R-)-氯吡格雷盐酸盐的合成方法

说明书

技术领域：

本发明属于医药领域，具体涉及抗血凝药物氯吡格雷的异构体杂质(R-)-氯吡格雷盐酸盐的合成方法。 

背景技术：

氯吡格雷是一种抗血凝药物，其结构式为： 

随着氯吡格雷的大量生产，对于氯吡格雷产品质量的控制成为一个重要环节。作为手性化合物其中对于R型异构体的控制一直是氯吡格雷质量控制的关键。因此我们一直在尝试得到高纯度R型异构体，以作为杂质对照品，用于其含量测定，已保证氯吡格雷产品质量。现有技术多为采用对应的樟脑磺酸进行拆分，直接得到对应的R型异构体樟脑磺酸盐，再经过反复多次的单一重结晶过程，以降低其中S型氯吡格雷的含量。前述方法步骤多，所得产品纯度低。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种氯吡格雷异构体——(+)-(R-)-氯吡格雷盐酸盐的合成方法，通过该方法获得作为药物氯吡格雷杂质分析的高纯度的异构体杂质化合物，克服现有的提取方法存在的上述不足。 

本发明的合成方法包括以下步骤： 

1、向混旋氯吡格雷游离碱基加入(S+)-樟脑-10-磺酸和丙酮，20～60℃条件下反应5～18h，降温至0～20℃搅拌3小时，过滤，将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH7.0～7.2，经乙酸乙酯或甲酸乙酯萃取，浓缩后得油状物；其中，(S+)-樟脑-10-磺酸和丙酮的加入量分别为混旋氯吡格雷游离碱基质量的0.5～10，2～12。 

2、向步骤1得到的油状物中加入D-二对甲苯甲酰酒石酸和异丙醇，20～80℃条件下反应2～10h，降温至0～20℃搅拌3小时，过滤。烘干后得粗品。其中加入D-二对甲苯甲酰酒石酸加入量为与步骤1中所用的混旋氯吡格雷游离碱基质量比为0.2～1，异丙醇的加入量为混旋氯吡格雷游离碱基质量体积比为1～10； 

3、向步骤2所得固体加入异丙醇，加热溶解。再降温至0～10℃析晶3～10h，过滤。将滤饼用碳酸氢钠水溶液调节pH值7.0～7.2，经乙酸乙酯或甲酸乙酯萃取，再通入氯化氢气体，在0～10℃析晶3-10h。过滤烘干得白色固态氯吡格雷异构体——(+)-(R-)-氯吡格雷盐酸盐，其中，异丙醇的加入量分别为步骤2所的固体质量体积比的1～9。 

对步骤3所得类白色化合物采用核磁共振对结构进行分析后确认为高纯度(R-)-氯吡格雷盐酸盐。采用高效液相色谱仪进行纯度测定后，其纯度大于99.9%。 

本发明的积极效果是得到了纯度较高的氯吡格雷异构体。将其作为已知杂质用于氯吡格雷的质量分析中，明确样品中杂质位置，考察杂质与样品间分离度，使分析方法更加准确。 

本发明条件温和，合成步骤简单，产品质量稳定，实验操作简单，制备样品纯度较高。 

附图说明：

图1为液相色谱仪测得氯吡格雷样品图。 

图2为液相色谱仪测得氯吡格雷异构体图。 

具体实施方式：

称取混旋氯吡格雷20.0g置500ml三颈瓶中，向其中加入(S+)-樟脑-10-磺酸22g和丙酮150ml，60℃加热回流3h，反应完成后降温至0～20℃搅拌3小时，过滤，将滤液用碳酸氢钠水溶液调节pH7.0～7.2，经乙酸乙酯萃取，浓缩后得油状物。 

向油状物中加入D-二对甲苯甲酰酒石酸20g和异丙醇150ml，80℃条件下反应4h，降温至0～20℃搅拌3小时，过滤，烘干后的粗品。 

向粗品20g加入异丙醇150ml，加热溶解。再降温至0～10℃析晶3h，过滤。将滤饼用碳酸氢钠水溶液调节pH值7.0～7.2，经乙酸乙酯萃取，在通入氯化氢气体，在0～10℃析晶3-10h。过滤烘干得白色白色固态氯吡格雷异构体——(+)-(R-)-氯吡格雷盐酸盐。。 

用ULTRON ES-OVM（150×4.6mm）手性色谱柱；以磷酸盐缓冲液（称磷酸二氢钾1.36g，加水溶解并稀释至1000ml，摇匀）-乙腈（78：22）为流动相；检测波长220nm。使用戴安U-3000液相。测得其纯度大于99.9%。按氯吡格雷质量标准规定氯吡格雷异构体出峰时间为氯吡格雷的1.3-1.4倍。由图1、图2可知制备的样品为氯吡格雷异构体。