[发明专利]一种稳定的依维莫司片剂

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种稳定的依维莫司片剂。

背景技术

雷帕霉素是由吸水链霉菌产生的免疫抑制内酰胺大环内脂，是一种极其强效的免疫抑制剂且显示具有抗肿瘤和抗真菌活性。依维莫司是雷帕霉素的衍生物,结构如下所示，又名40-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素，英文名everolimus，为mTOR抑制剂。mTOR是哺乳动物PI3k/Akt通路的下游效应物,是一种高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,它通过调节其他激酶,如40S核糖体6激酶(S6K)、细胞周期依赖蛋白激酶(CDKP)以及真核细胞翻译起始因子(4EB)的磷酸化,在蛋白翻译过程中起重要的调节作用。

依维莫司

依维莫司(everolimus)由瑞士诺华公司研发，于2010年由FDA批准上市,用于成年人肾脏和心脏手术后的排异反应。在此之前的2009年8月6日欧洲委员会批准了该药在欧洲上市,用于治疗无效的晚期肾癌患者。

雷帕霉素及其衍生物在水中溶解性极低，属于强疏水性化合物，如依维莫司在25℃时水中溶解度小于0.0l％(g/ml)。极低的溶解性导致雷帕霉素类衍生物经口服后在血液中不能吸收至明显的数量，用常规药物赋形剂制成的简单雷帕霉素混合物有不可预知的溶解速率，无规律的生物利用率。

为了克服药物的溶解性问题，专利ZL96196788.9采用了先将药物制备成固体分散体，再进行压片的工艺步骤。然而该方法在制备固体分散体步骤时，必然涉及到大量有机溶剂的使用。比如乙醇、丙酮、二氯甲烷等。众所周知，乙醇在相对封闭的制剂生产车间中具有易燃易爆的危险。丙酮也是一种易燃易爆的化学试剂，一般不适宜用作固体制剂的生产。并且乙醇、丙酮、二氯甲烷都具有极高的挥发性，丙酮、二氯甲烷均是高毒性试剂，对生产工人的身体具有极高的危害。因此，采用先将药物制备成固体分散体的生产工艺，在工业化大生产中需要消耗较高的环境控制成本，并且具有很高的安全风险。

专利申请201110356001.6采用将依维莫司溶于有机溶剂后，喷到交联聚维酮上，再与辅料混合压片的方法克服依维莫司溶解度低的问题，该方法依然在制备工艺中需要使用大量的有机溶剂来溶解依维莫司，如乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲醇、无水乙醇等。在工业化大生产中，该工艺同样需要消耗较高的环境控制成本，同样具有较高的安全风险。

专利ZL201110065075.4通过主药和赋形剂的酸碱度调节和合理的处方配比，获得一种克服了溶解性和稳定性缺陷的生物利用度高、非微粒化的制剂。然而，从依维莫司结构看，其属于大环内酯类药物，易水解，酸碱条件下稳定性差，而该专利实施例用水制粒，不可避免的影响了药物的稳定性，从实施例效果来看，尽管溶出度较好，但有关物质较多。

发明内容

本发明提供一种依维莫司片剂，其含有依维莫司、以重量计为依维莫司重量2%-4%的2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚（BHT），和填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或几种，其中，依维莫司在压片前经过微粉化处理，微粉化后的中值粒径D50值不超过100μm。

其中，依维莫司微粉化后的中值粒径D50优选不超过80μm；更优选中值粒径D50不超过50μm；以重量计，依维莫司的用量为片剂的1%-3%，优选1.5%-2.5%，最优选2%。

其中，BHT的量优选为依维莫司重量的2.5-3.5%，最优选为3%；

其中，所述填充剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、糊精、淀粉；优选乳糖；以重量计，填充剂的用量为片剂的5～99%；优选20～90%，进一步优选为50～80%。

所述粘合剂选自羟丙甲纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）；优选羟丙甲基纤维素；以重量计，粘合剂的用量为片剂的0～30%；优选5～25%，进一步优选为10～20%。

所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮（PVPP）、交联羧甲基纤维素钠；优选交联聚维酮；以重量计，崩解剂的用量为片剂的0～30%；优选5～25%，进一步优选为10～20%。

所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶；优选硬脂酸镁；以重量计，润滑剂的用量为片剂的0～3%；优选0.01～2%，进一步优选为0.1～1%。

所述的依维莫司片剂优选通过下列方法制备：

（1）取依维莫司进行微粉化处理，微粉化后的中值粒径D50值不超过100μm；

（2）将上述经微粉化处理的依维莫司与BHT和其他辅料混合均匀；