[发明专利]一种丁基苯酞液体硬胶囊制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种丁基苯酞液体硬胶囊制剂及其制备方法。

背景技术

丁基苯酞，化学名为3-丁基-l(H)-异苯并呋喃酮，又名芹菜甲素，是从芹菜籽中提取出来的消旋体，也可人工合成；在中国专利CN1100097中，公开了芹菜甲素在制备预防和治疗哺乳动物或人类脑缺血引起的疾病的药物中的应用，芹菜甲素即为无旋光活性的丁基苯酞，丁基苯酞为油状液体，具有浓烈的芹菜香味，化学结构式如下式所示:

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丁基苯酞通过提高脑血管内皮NO和PGI₂的水平，降低细胞内钙浓度，抑制谷氨酸释放，降低花生四烯酸含量，抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制作用于脑缺血所致的多个病理环节。由于丁基苯酞出色的治疗作用，2010年被正式列入《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》成为缺血性脑卒中的指导用药。

丁基苯酞软胶囊（商品名:恩必普）由石药集团开发的国家级一类新药，2003年上市，经过近十年的临床应用，循证医学的研究结果证明:恩必普能有效改善缺血性脑卒中患者的神经功能缺损，不良反应少。

随着丁基苯酞软胶囊的临床的大量应用，也出现了一些需要改善的问题:①软胶囊制备工艺复杂，尤其制作胶皮及压制过程，对工人熟练程度要求较高；②软胶囊在贮存过程中，囊壳老化，导致崩解时限延长，进而导致溶出速度慢，起效慢，而对于急性脑卒中患者来说，发病后6小时为最佳的治疗时间，提前起效每一分钟都具有非常重要的意义，虽然丁基苯酞氯化钠注射液已经上市，其溶出快，起效快，能够解决上述问题，但使用不及软胶囊等口服制剂方便。

目前，除丁基苯酞软胶囊外，还未有其他口服制剂上市，也未有丁基苯酞液体硬胶囊的产品和相关报导。鉴于丁基苯酞的药用价值，仍需对丁基苯酞口服制剂进行研究，开发出新的剂型，满足临床需求。

发明内容

本发明人长期致力于丁基苯酞药物制剂的开发，针对丁基苯酞的特有的理化性质，结合药剂学的发展及理论，开发出一种丁基苯酞的新剂型，即丁基苯酞液体硬胶囊。

本发明的目的在于提供一种药物释放、溶出速度快、稳定性好的丁基苯酞液体硬胶囊。

本发明的另一目的在于提供一种操作简便的丁基苯酞液体硬胶囊的制备方法。

本发明采用了如下技术方案:

一种丁基苯酞液体硬胶囊，包括硬胶囊囊壳和内容物，其中内容物包括丁基苯酞和植物油；按照重量比计算，所述的丁基苯酞:植物油=1:0~10。

优选的，上述丁基苯酞液体硬胶囊，所述的丁基苯酞:植物油=1:1~8。

更优选的，上述丁基苯酞液体硬胶囊，所述的丁基苯酞:植物油=1:2~5。

更优选的，上述丁基苯酞液体硬胶囊，所述的丁基苯酞:植物油=1:3.5。

上述丁基苯酞液体硬胶囊，所述的植物油选自是麻油、玉米油、花生油、大豆油、杏仁油、桃仁油、棉籽油、葵花籽油、橄榄油中的一种或几种。

上述丁基苯酞液体硬胶囊，所述的内容物还可以加入助溶剂，所述的助溶剂为司盘20、司盘60、司盘80、山嵛酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单辛酸丙二醇酯、单月桂酸丙二醇酯、单油酸甘油酯、高纯度二乙二醇单乙基醚、亚油酸聚乙醇-6甘油酯、月桂酸聚乙醇-6甘油酯、中链甘油三酯、辛酸葵酸甘油酯、辛酸葵酸丙二醇酯、丙二醇脂酸酸酯、聚甘油油酸酯、油酸聚乙二醇甘油酯中一种或几种。

上述丁基苯酞液体硬胶囊，所述的内容物还可以加入抗氧化剂，所述的抗氧化剂为药学上可接受的任一抗氧化剂，优选生育酚、卵磷脂、柠檬酸、抗坏血酸、羟基茴香醚、丁羟基甲苯中的一种或几种。若加入抗氧化剂，按照重量比，所述的抗氧化剂为0.01%（按丁基苯酞计）~0.1%（按丁基苯酞计），优选0.025%（按丁基苯酞计）~0.05%（按丁基苯酞计）。抗氧化剂的加入，进一步阻碍了丁基苯酞的降解，降解产物的含量进一步降低；同时阻碍了植物油的酸败，延长了丁基苯酞液体硬胶囊的有效期。

在本文中术语“药学上可接受”指所述的物质对于对象不产生不可接受的毒性或不与液体硬胶囊的其他组分相互作用。

液体硬胶囊的囊壳是液体硬胶囊制剂重要的组成部分，它有效的隔离药物与外部接触，保护囊壳内的内容物，阻止或减弱内容物的氧化，使其更稳定。本发明人经过大量的实验，对市场销售的各种硬胶囊囊壳进行了研究，结果发现，主要成分为明胶、HPMC（羟丙基甲基纤维素，下同）的硬胶囊囊壳与丁基苯酞内容物相容性好。所述的HPMC的型号优选2906、2910、2208。