[发明专利]一种醋酸甲泼尼龙新晶型

说明书

技术领域：

本发明涉及一种糖皮质激素药物醋酸甲泼尼龙的新晶型及其制备方法。 

背景技术：

醋酸甲泼尼龙为中效糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用，已经上市的剂型有混悬注射液、油膏剂、乳膏剂等。醋酸甲泼尼龙结构如下。 

多晶型药物随着工艺条件的不同而产生不同的晶型，因晶格结构不同，同一药物的物理性质及稳定性可能存在显著差异，因而对药物的安全性、有效性会产生影响。目前药物的晶型研究工作已经变得越来越重要，中国专利ZL200580026414.0公开了特定药物的结晶多晶型常常是药物制备的难易、稳定性、溶解度、储存稳定性，制剂难易和体内药理学的一个重要判断因素。 

目前关于醋酸甲泼尼龙晶型研究的文献不多。文献一“Pharmaceutical Development and Technology,11:195–205,2006”用X射线粉末衍射研究了醋酸甲泼尼龙的晶型，发现醋酸甲泼尼龙经甲醇、四氢呋喃和丙酮分别重结晶后，晶型与重结晶前保持一致，XRD谱图如图8所示： 

文献二”MICROCHEMICAL JOURNAL 9,105-133(1965)”用热显微分光光度法测定了醋酸甲泼尼龙的晶型，发现醋酸甲泼尼龙存在三种晶型：晶型I、晶型II和晶型III。晶型III 是从乙醇溶液中重结晶得到的。把晶型III加热到200℃有熔化液滴产生，当把晶型III加热到200℃～205℃，晶型III会转化为晶型II（MP.208～212℃）。有时在熔化过程中会有晶型I生成或者将融化的晶型III降温至180℃，也会有晶型I生成（MP.225～229℃）。 

我们通过重复文献二的方法制备了醋酸甲泼尼龙晶型I、晶型II和晶型III，并进行了X射线粉末衍射研究，发现文献二所述的晶型II的X射线粉末衍射谱图与文献一报道的醋酸甲泼尼龙的X射线粉末衍射谱图基本一致，应该是同一种晶型（附图4）。因此，截止到目前有文献报道的醋酸甲泼尼龙存在三种晶型：晶型I、晶型II和晶型III。另外，我们将购得的醋酸甲泼尼龙美国药典标准品以及醋酸甲泼尼龙混悬型注射液（Depo-Medrol）中的醋酸甲泼尼龙（过滤、水洗、干燥得到）进行X射线粉末衍射检测（附图1和附图2），发现其X射线粉末衍射谱图与文献一报道的醋酸甲泼尼龙的X射线粉末衍射谱图基本一致，应该是同一种晶型（即晶型II）。 

发明内容：

我们在开发醋酸甲泼尼龙原料的过程中意外发现了一种醋酸甲泼尼龙的新晶型，该晶型在常温下稳定，同时比醋酸甲泼尼晶型II在水中的溶解度更高，因此可能拥有更高的生物利用度。 

本发明提供一种醋酸甲泼尼龙的新晶型，其X射线粉末衍射在衍射角2θ=13.319°、18.682°、15.181°、12.479°、21.221°、14.319°处有特征峰。 

所述的醋酸甲泼尼龙的新晶型的制备方法，其特征是将醋酸甲泼尼龙溶解在丙酮、四氢呋喃和甲醇的混合溶剂中重结晶得到，所述混合溶剂中丙酮、四氢呋喃和甲醇的体积比为1:2:3。 

新晶型的相对衍射强度实质上分别为其详细谱图（图6）所示。所述术语“实质上”，应当理解为特征峰的衍射强度随着晶体制备技术、样品安装方法和测量仪器的不同可以有所变化，也应该在本发明的范围内。此外，仪器的差异和其他因素可能影响衍射角2θ值，所以上述有特征峰的衍射角2θ值可以在现有值±0.2°内变化。 

下表列出了特征吸收峰的2θ值和相对衍射强度(I%)。