[发明专利]一种克拉霉素脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途

说明书

技术领域

本发明属于药物学和制药学领域，涉及克拉霉素脂肪乳浓缩液、其制备方法及用途。

背景技术

克拉霉素（Clarithromycin）是第三代大环内酯类衍生物，1982年由日本大正公司开发成功，1991年10月获FDA批准定为IB类新药上市，1993年在中国香港上市，商品名为克拉仙，由于其优越的抗菌性和安全性，市场用量稳步增长，已成为大环内酯类抗生素的“重磅炸弹”。1996年全球销售额已达11.50亿美元，2000年的销售额为12.41亿美元，2003年销售额为12.21亿美元。专家预测，该药将是未来20年世界畅销的抗菌药物之一。克拉霉素是非水溶、非油溶物质，为了解决其溶解性问题，法国雅培公司的克拉霉素粉针剂是用乳糖酸与克拉霉素成盐来提高其溶解度，但临床使用时发现注射部位疼痛及静脉炎的发生率较高，大大限制了其在临床上的应用。国内外制剂人员均在努力寻找更好的方法制备出局部刺激性更小、溶液稳定性更好的静脉注射制剂，采用的技术有包合技术，脂质体技术等等，但目前均处于实验室阶段，无法实现工业化生产。

脂肪乳，又称亚微乳或脂质微球，是目前医药领域发展较快的剂型，它主要是以脂肪油为软基质，将药物溶解在脂肪油里，通过磷脂乳化作用将其包裹于磷脂膜包封的乳球中。能保护被包被的药物，可提高药物稳定性、延长药物作用时间、降低副作用等，具有一定的缓释性和靶向性，是一种理想的药物载体。

陆岩研究表明，维生素E作用油相，对克拉霉素有着良好的溶解性，并据此开发出克拉霉素亚微乳注射液（陆岩，（2008）沈阳药科大学，硕士学位论文）。但这一亚微乳的制备过程，属于传统的脂肪乳制备，工艺复杂，需要严格控制，并且产品最终需要采用高压灭菌法。

本技术领域技术人员所熟知的，脂肪乳在热力学及动力学上均属于不稳定体系，工业生产中脂肪乳通过两步乳化法制备，涉及初乳制备、高压均质，制备过程对设备、工艺参数、辅料配比等有着严格的要求，温度、乳化时间、均质压力、循环次数和生产设备都对产品质量产生影响。这是由于直接将脂肪乳的组成成分（磷脂、油、水等物料混合后，会发生油水分离现象，只有将这些物料，经过专用的均质设备处理，如高压均质机，才能形成稳定均一的乳液，在均质过程中，物料受到高频振动、空穴、剪切，以及冲击等协调作用，最终被打散或细化为液体中的不溶相颗粒Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm. 378: 167-176；Dirk L. Teagarden, et al.（1996）Adv. Drug. Deliv. Rev. 20：155-164）。

一种理想的克拉霉素脂肪乳，是制备工艺简单、无需特殊设备，可以通过微孔滤膜方式除菌，以减低制备成本。同时，临床应用方便，加入生理盐水等注射溶液，经轻微振荡后能自发乳化，乳化后的制剂，平均粒径在0.2μm左右，保持典型的脂肪乳特性。

发明内容

本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种克拉霉素脂肪乳浓缩液，本发明人惊奇地发现，本发明的克拉霉素脂肪乳浓缩液，与水混合后，不经过均质手段，即可形成稳定的乳液，可以有效地克服油-水分离现象。并且本发明产品能有效地克服不同辅料间的密度差而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够自发乳化的克拉霉素脂肪乳浓缩液。由此提供了下述发明：

本发明涉及一种克拉霉素脂肪乳浓缩液，其包含：

主药：克拉霉素，

油：中链脂肪酸甘油酯和维生素E，

助溶剂：1, 2-丙二醇，

低HLB值表面活性剂（4≤HLB≤9）：磷脂，和

高HLB值表面活性剂（HLB≥12）：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚(35)蓖麻油；

可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯；

可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80。

 

根据本发明任一项所述克拉霉素脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1）－（5）项中的任意一项或者多项： 

（1）所述克拉霉素的含量为0.1－5%（w/w），优选为0.2－2.5%（w/w）；

（2）所述油的含量为45－85％（w/w），优选为50－70％（w/w）；

（3）所述助溶剂的含量为5－30%（w/w），优选为5－15%（w/w）；

（4）所述低HLB值表面活性剂的含量为5%－15％（w/w）；

（5）所述高HLB值表面活性剂的含量为5%－20％（w/w）。