[发明专利]一种温敏水凝胶复合涂层血管支架的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种支架制备方法。特别涉及一种温敏水凝胶复合涂层血管支架的制备方法。

背景技术

心血管疾病是人类健康的最大杀手之一，目前临床的主要治疗方法是经皮腔冠状动脉介入治疗，该治疗方法中需要将一个血管支架置入血管中，帮助保持血管中血流通畅。金属裸支架有着非常好的初始临床效果，但据统计术后会有20-30%患者出现动脉的再狭窄，这种再狭窄是由支架内再狭窄引起的。由于金属材料本身的局限性，支架植入后，球囊扩张导致血管内膜损伤，进而引起平滑肌细胞的过度增殖是再狭窄的直接原因，如何避免内皮细胞损伤，或者，使得内皮细胞能够迅速再内皮化，同时抑制平滑肌细胞的增殖和迁移，才是降低再狭窄发生的关键。为改进金属裸支架的副作用，研制开发出了药物洗脱支架，利用药物在目标位点的可控性洗脱释放达到对细胞增殖进行调控的目的。临床应用结果表明药物洗脱支架的有效性优于金属裸支架，但雷帕霉素、紫杉醇等药物能使细胞分裂停止，在抑制平滑肌细胞增殖的同时，也能抑制血管内皮细胞的再生，增加了因内皮延迟愈合而导致的再狭窄及延迟血栓形成的危险。

完全可生物吸收的药物洗脱支架能够满足长期安全性的要求，但其持久的治疗效果又很难保证。因此，提高长期安全性和有效性，选择理想的聚合物涂层材料并提高其对所携载药物控制释放效果是解决问题的关键，目前支架涂层材料的研究主要集中于高分子聚合物。聚亚胺酯、硅树脂、聚乙烯等不可生物降解的聚合物是目前常用的聚合物载体，最有利于药物粘附并有利于药物从支架中释放。但美国食品药品监督管理局已相继报道了50余例由冠状动脉植入术后6个月发生如皮疹、呼吸困难、荨麻疹、瘙痒症和发热等过敏反应，并导致支架内或全身系统性过敏反应，支架载体涂层的聚合物是导致过敏反应发生的最主要原因。这些永久性聚合物引起的局部炎症反应，可能导致完全的血管重塑、晚期支架的移位，而且在某些特殊情况下会导致支架血栓。因此，研究开发出有效的生物可降解聚合物涂层材料具有重要意义，与聚乙二醇、聚乳酸等人工合成生物可降解聚合物相比，天然生物高分子聚合物在生物相容性和生物安全性方面更具优势，磷酰胆碱(PC)、透明质酸(HA)和纤维蛋白是广泛用于支架涂层研究的天然??生物聚合物，有利于促进再内皮化，具有微小的炎症反应。

壳聚糖是一种天然阳离子聚合物，能够促进血管内皮细胞的增殖，被广泛应用于心血管支架的涂层研究，如：壳聚糖/肝素复合涂层膜、丝素肽/壳聚糖聚合物涂层、聚氨酯/(羧甲基壳聚糖/壳聚糖)_n复合涂层等，但壳聚糖只能溶于酸性溶液，对其生物相容性造成一定的影响。2007年，张世轩等利用CD133抗体能够起到特异性迅速捕获外周血液中的血管内皮祖细胞的作用，将壳聚糖和酸性胺糖聚糖材料用于金属血管支架涂层，制备出胺糖聚糖负载CD133抗体涂层的金属血管支架，并于2010年6月取得了中国发明专利(zl200710157449.9)，但目前该类产品尚未应用到临床。研究发现，壳聚糖大分子链上分布着许多氨基和羟基，能够形成分子内和分子间氢键，导致壳聚糖的结晶性较高、溶解性差,而壳聚糖衍生物――羟丁基壳聚糖具有良好的水溶性和温敏性，其水溶液在温度低时保持液体流动状态，在正常体温范围(35-37 °C)，短时间内即可转变成水凝胶状态，水凝胶的机械强度和生物组织相容性良好，可被生物体降解，无残留吸收，且具有良好的抑菌性和药物缓释控释能力，对人脐静脉内皮细胞生长有促进作用。

本发明的目的是提供一种金属血管支架表面的新型涂层的制备方法，以克服现有技术的不足。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种温敏水凝胶复合涂层血管支架的制备方法。

一种温敏水凝胶复合涂层血管支架的制备方法，包括以下步骤：

(1) 表面碱化：将裸金属血管支架依次于丙酮、无水乙醇和去离子水中超声清洗，真空干燥30min；然后将裸金属血管支架置入NaOH溶液中，浸泡处理，取出后用双蒸水冲洗3次以上，放入双蒸水中超声清洗，真空干燥30min。

(2) 药物涂层：将步骤(1)中所得金属血管支架浸入药物溶液中，室温下放置30～60min，然后真空干燥30min，得到药物涂层金属血管支架。

(3) 羟丁基壳聚糖涂层：将步骤(2)中所得金属血管支架浸入羟丁基壳聚糖水溶液中，室温下放置30～60min，真空干燥2h后浸入中性PBS中洗涤3次。重复上述过程0～9次，得到药物及羟丁基壳聚糖复合涂层金属血管支架。