[发明专利]一种适用于水溶性蒽醌类药物的脂质体制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物新剂型的设计与制备工艺领域，提供了一种适用于水溶性蒽醌类药物的脂质体制备方法，具体涉及一种能够高效装载水溶性蒽醌类药物的脂质体制备方法。

背景技术

蒽醌类化合物在天然药物中存在广泛且有重要的药理功效，如中药黄精、紫草、丹参、大黄、雷公藤等植物中都含有大量蒽醌类化合物，具有抗菌、抗肿瘤、抗氧化等功效，特别是在心血管疾病、癌症、老年痴呆、爱滋病等重大疾病防治上应用广泛，研究成果众多，受到全球科学家和医药人士的普遍关注。然而，蒽醌类物质在发挥其强大而广泛的药理作用的同时，又不得不面对大部分蒽醌类物质具有较强毒性的现实。

自脂质体被发现以来，由于其可在生物体内被降解且无毒性，并在药物载体方向表现出了的良好应用前景；又由于脂质体能够通过各类基团的修饰而具有靶向性，并能降低药物的在机体内的毒副作用，受到了世界各国学者以及各大制药企业的重视。然而，国外脂质体制剂的上市产品迄今仍屈指可数；在国内，除了个别外用制剂的基质，脂质体研究基本处于实验室阶段。这种现状主要是由于脂质体混悬液在贮存期间易发生聚集、融合及药物渗漏，尤其水溶性药物的渗漏更显著;同时，天然磷脂易氧化、水解，难以满足药物制剂稳定性的要求，同时脂质体制剂的制备工艺较复杂，不易扩大生产。常用的脂质体制备方法有薄膜分散法和乙醇注入法，前者难以扩大生产，后者有严重的溶剂残留问题。

发明内容

本发明提供了一种高效装载水溶性蒽醌类药物的脂质体的制备方法，解决了现有方法不易放大、成本高、难以保证生产重现性、药物包封率低、粒径较大、脂质体粒径容易发生聚集等难题。

本发明提供的这种高效装载水溶性蒽醌类药物的脂质体制备方法是通过以下技术方案进行的具体实施：

A.将经过微粉化处理的水溶性脂质体支撑载体分散在溶解了脂质体膜材的有机溶媒中，在减压条件下进行有机溶剂回收处理后，脂质体膜材将吸附在微粉化水溶性支撑载体上，得到微粉状的磷脂——载体复合物

或将经过微粉化处理的水溶性脂质体支撑载体加入微量乙醇（20mL）混合后置于超临界孵育罐中，在15MPa条件下通入CO₂进行超临界孵育25min，迅速排空CO₂，脂质体膜材吸附在微粉化水溶性脂质体支撑载体上，得到微粉状的磷脂——载体复合物。

B.选择合适的水化介质将前述的磷脂——载体复合物在适宜温度和压力下进行水化，水溶性载体迅速溶解而脂质发生溶胀形成液态的多层脂质体。将此多层脂质体进行高效的超声处理后，粒径大幅度减小，脂质体溶液转变为半透明乳白色液体。

C.选择适宜的离子介质在15～85℃温度下与主药、前述脂质体溶液搅拌混合，利用双层磷脂分子层内外的离子电势差的不同进行脂质体装载，使药物从外水相进入脂质体内水相并达到稳定。形成具有蓝色乳光的澄清载药脂质体。

D.在得到脂质体溶液后，加入冻干保护剂对脂质体在-80℃～-15℃条件下进行真空冷冻干燥处理。或在进风温度15～70℃，进料速度10～150mL·min^-1，旋风分离器压差20～150mm H₂O，雾化盘转速500～2500r·min^-1条件下进行喷雾干燥处理，得到干燥且复溶性良好的脂质体粉末。

E.可对此种装载了水溶性蒽醌类药物的脂质体干燥粉末进一步制备成水溶性蒽醌类药物的脂质体注射液、口服液、喷雾剂等液体制剂；也可以加工成片剂、膜剂、栓剂等固体或半固体制剂。

所述的微粉化水溶性支撑载体既可以是对磷脂形成脂质体具有支撑作用的水溶性载体物质，包括水溶性盐类、葡萄糖、果糖等水溶性糖类物质、水溶性较高的晶体蛋白等物质，也可以利用水溶性蒽醌类药物自身进行微粉化后，作为制备过程中的载体。该载体可以是上述物质中的一种或几种。尤其选自氯化钠、果糖、葡萄糖、水溶性蒽醌类药物，如米托蒽醌、芦荟大黄素。载体的生产用量与磷脂质量比为0.2：1～15：1，优选后其质量比为3：1。

根据装载药物的不同，制备过程中使用的水化介质可以包括纯水、各种类型的磷酸盐缓冲溶液以及不同浓度的氯化钠、氯化钾、硫酸钠、硫酸钾等溶液。用量为脂质体干燥体积的1～250倍，水化介质用量达到脂质体干燥体积的45倍左右时，即可达到较好的水化效果。

根据所采用的磷脂原料的不同，水化过程应当在0.05～40MPa、5～100℃条件下进行。